來(lái)自南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校等處的研究人員通過(guò)揭示一種蛋白在哺乳動(dòng)物生物節(jié)律反饋環(huán)路中的雙重作用，揭示出了一種周期確定和維持生物鐘正常工作的新機(jī)制,。相關(guān)成果公布在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。
文章的通訊作者分別是南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院模式動(dòng)物研究所徐瓔教授,，以及加州大學(xué)舊金山分校的Louis J. Ptacek院士,，第一作者為徐瓔教授實(shí)驗(yàn)室時(shí)廣森和邢麗娟。徐瓔教授研究組主要從事生物節(jié)律相關(guān)研究,，圍繞尋找新的生物鐘基因及研究生物鐘產(chǎn)生的機(jī)制,，生物鐘基因的進(jìn)化與機(jī)體功能復(fù)雜性之間的關(guān)系展開研究。
生物節(jié)律是以生命活動(dòng)24小時(shí)為周期的內(nèi)在周期性節(jié)律,。早在世界上第一個(gè)單細(xì)胞生物出現(xiàn)以前,，地球已經(jīng)自轉(zhuǎn)了大約20億年，為了適應(yīng)這種晝夜環(huán)境周期性的變化,，地球上的許多生物體內(nèi)發(fā)育分化出一個(gè)特殊系統(tǒng)——生物鐘,，用以協(xié)調(diào)各種不同組織與器官的晝夜節(jié)律。
研究證明哺乳動(dòng)物生物鐘是由環(huán)環(huán)相扣的反饋環(huán)路組成的,，其中一種稱為“Cryptochrome（隱花色素）”的元件是核心負(fù)反饋環(huán)路中關(guān)鍵成分,，而另外一種核受體家族成員：Rev-Erbα則是互鎖環(huán)路（interlocking loop）中必需組成成分。
為了了解這些不同生物鐘基因的作用,，在這篇文章中,，研究人員通過(guò)構(gòu)建單突變和雙突變小鼠，進(jìn)行了遺傳相互作用篩選分析,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在Fbxl3缺陷型小鼠中刪除Rev-erbα基因,，就能恢復(fù)其長(zhǎng)期生物鐘周期表型。
此外,，研究還顯示,，F(xiàn)BXL3能通過(guò)令Rev-Erb：組蛋白去乙酰化酶3阻遏子復(fù)合物（histone deacetylase 3 corepressor complex,，生物通譯）失活,，來(lái)調(diào)控Rev-Erb/視黃酸受體相關(guān)孤兒受體結(jié)合元件（RRE）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。研究人員通過(guò)分析Fbxl3和Cryptochrome雙突變小鼠,，還發(fā)現(xiàn)FBXL3也能調(diào)控E-box驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的表達(dá)量,。
這些研究指出了FBXL3在生物節(jié)律反饋環(huán)路中扮演了兩種不同的角色，從而揭示了一種周期確定和維持生物鐘正常工作的新機(jī)制,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1073/pnas.1302560110
PMC:
PMID:
Dual roles of FBXL3 in the mammalian circadian feedback loops are important for period determination and robustness of the clock
Guangsen Shi, Lijuan Xing, Zhiwei Liu, Zhipeng Qu, Xi Wu, Zhen Dong, Xiaohan Wang, Xiang Gao, Moli Huang, Jie Yan, Ling Yang, Yi Liu, Louis J-Ptáoekd and Ying Xu.
The mammalian circadian clock is composed of interlocking feedback loops. Cryptochrome is a central component in the core negative feedback loop, whereas Rev-Erbα, a member of the nuclear receptor family, is an essential component of the interlocking loop. To understand the roles of different clock genes, we conducted a genetic interaction screen by generating single- and double-mutant mice. We found that the deletion of Rev-erbα in F-box/leucine rich-repeat protein (Fbxl3)-deficient mice rescued its long-circadian period phenotype, and our results further revealed that FBXL3 regulates Rev-Erb/retinoic acid receptor-related orphan receptor-binding element (RRE)-mediated transcription by inactivating the Rev-Erbα:histone deacetylase 3 corepressor complex. By analyzing the Fbxl3 and Cryptochrome 1 double-mutant mice, we found that FBXL3 also regulates the amplitudes of E-box–driven gene expression. These two separate roles of FBXL3 in circadian feedback loops provide a mechanism that contributes to the period determination and robustness of the clock.
