來自華東師范大學(xué),，日本RIKEN過敏與免疫學(xué)研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的多功能蛋白：UHRF1在表觀遺傳中的重要作用：能通過靶向DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1,，維持DNA甲基化水平，參與H3K9甲基化和DNA甲基化之間的通信,。相關(guān)成果公布在《自然—通訊》（Nature Communications）雜志上,。
文章的通訊作者是華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所翁杰敏教授，第一作者是翁杰敏教授實驗室劉曉麗,，高芹芹和李丕順,。這一研究組主要研究方向為細胞核激素受體調(diào)控基因表達的分子機制和表觀遺傳分子機制研究，細胞核激素受體共調(diào)控因子相關(guān)研究曾獲得許多突破性成果,，已在國際核心期刊發(fā)表論文近70篇,。
哺乳動物DNA甲基化表觀遺傳需要一種多功能蛋白：UHRF1，研究證明這種蛋白能通過一種獨特的半甲基化CpG結(jié)合活性,，將DNMT1召集到DNA復(fù)制叉周圍,。
圖為UHRF1介導(dǎo)的DNA甲基化酶1補充的運行模式
翁杰敏教授指出，UHRF1是目前哺乳動物細胞中所知的唯一一個,，既能特異結(jié)合甲基化H3和甲基化CpG的蛋白,。其研究組圍繞這種蛋白展開了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)通過結(jié)合K9甲基化或甲基化DNA, UHRF1能有效定位到異質(zhì)染色體上,，并在異質(zhì)染色體的形成與維持中起重要作用,。
在此基礎(chǔ)上，這篇文章中研究人員又進行了深入實驗,，他們證明了UHRF1突變?nèi)毕菪停芙Y(jié)合半甲基化CpG或H3K9me2/3,，但不能同時與這兩者結(jié)合）能與臂間異染色質(zhì)（ pericentric heterochromatin）相互作用，召集Dnmt1,，彌補小鼠Uhrf1缺陷細胞中部分DNA甲基化缺陷,。
此外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)，UHRF1結(jié)合誘導(dǎo)的甲基化胞嘧啶翻轉(zhuǎn),，對于其后的DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）的甲基化作用并不是必需的,。由此研究人員指出，這項研究證明了UHRF1能通過與H3K9me2/3或半甲基化的CpG結(jié)合,，靶向DNMT1,，用以維持DNA甲基化（DNA maintenance methylation），而且這項研究也表明UHRF1在DNA甲基化維持水平上,，參與了H3K9甲基化和DNA甲基化之間的通信,。
翁杰敏教授研究組還曾再兩個組蛋白去甲基化酶（AOF1 和PHF8）的研究工作上取得了突破性進展，AOF1是Amine Oxidase家族的一個成員,，該家族成員LSD1是最早發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶,。LSD1的發(fā)現(xiàn)打破了多年來組蛋白甲基化修飾的非可逆性的思想。
翁杰敏教授研究組發(fā)現(xiàn)與LSD1一樣,，AOF1也是一個組蛋白H3K4去甲基化酶,，能特異的去除K4一甲基和二甲基，但對K4三甲基化沒有作用(Fig.1和Fig.2),。與LSD1不同之處,，AOF1并不與組蛋白去乙酰化酶形成復(fù)合物,，但仍具有轉(zhuǎn)錄阻抑作用,。我們發(fā)現(xiàn)AOF1的N-末端ZF-CW結(jié)構(gòu)域不僅為AOF1組蛋白去甲基化酶活性所必需，而且也與其轉(zhuǎn)錄阻抑功能密切相關(guān),。這一工作不僅鑒定了一個新的組蛋白去甲基化酶,，而且部分揭示了其作用機制。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ncomms2562
PMC:
PMID:
UHRF1 targets DNMT1 for DNA methylation through cooperative binding of hemi-methylated DNA and methylated H3K9
Xiaoli Liu, Qinqin Gao, Pishun Li, Qian Zhao, Jiqin Zhang, Jiwen Li, Haruhiko Koseki.
Epigenetic inheritance of DNA methylation in mammals requires a multifunctional protein UHRF1, which is believed to recruit DNMT1 to DNA replication forks through a unique hemi-methylated CpG-binding activity. Here we demonstrate that the UHRF1 mutants deficient in binding either hemi-methylated CpG or H3K9me2/3, but not both, are able to associate with pericentric heterochromatin, recruit Dnmt1 and partially rescue DNA methylation defects in mouse Uhrf1 null ES cells. Furthermore, we present evidence that the flip out of the methylated cytosine induced by UHRF1 binding is unlikely essential for subsequent DNA methylation by DNMT1. Together, our study demonstrates that UHRF1 can target DNMT1 for DNA maintenance methylation through binding either H3K9me2/3 or hemi-methylated CpG, and that the presence of both binding activities ensures high fidelity DNA maintenance methylation. In addition, our study indicates that UHRF1 mediates cross-talk between H3K9 methylation and DNA methylation at the level of DNA methylation maintenance
