基因組的不穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡或者引發(fā)癌癥,，現(xiàn)在科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，細(xì)胞中有兩個(gè)分子機(jī)制共同起作用,，以避免發(fā)生這種情況。南加州大學(xué)的科學(xué)家們指出,，在DNA解鏈進(jìn)行復(fù)制時(shí),，重復(fù)DNA處于最不穩(wěn)定的時(shí)期，此時(shí)就依賴異染色質(zhì)和復(fù)制叉蛋白聯(lián)手對(duì)其進(jìn)行保護(hù),。文章于3月7日提前發(fā)表在Cell Reports雜志的網(wǎng)絡(luò)版上,。
圖摘自該論文，表示異染色體和復(fù)制叉穩(wěn)定性對(duì)著絲點(diǎn)影響
著絲粒位于X形染色體的中,，許多真核生物的著絲粒含有高度重復(fù)的序列,，以組蛋白H3K9上的甲基化為標(biāo)志。這種表觀遺傳學(xué)修飾招募包括Swi6和Chp1在內(nèi)的多種異染色質(zhì)蛋白,，保護(hù)著絲粒并確保染色體正確分離,。如果由于突變導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)喪失,，細(xì)胞中著絲粒處的重復(fù)DNA就會(huì)變得脆弱，使該處的重排和重組率升高,。
研究顯示,，復(fù)制叉蛋白復(fù)合體在異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)缺失時(shí)，對(duì)著絲粒處的重復(fù)序列有保護(hù)作用,。如果復(fù)制叉蛋白也存在缺陷,，使復(fù)制叉的穩(wěn)定性也受到破壞，更會(huì)加重上述問(wèn)題的嚴(yán)重性,。復(fù)制過(guò)程延遲或失效,，會(huì)顯著增加染色質(zhì)的重排。這樣的“基因組不穩(wěn)定性”會(huì)使遺傳信息缺失或改變,，導(dǎo)致細(xì)胞死亡甚至引起癌癥,。
領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Susan Forsburg是南加州大學(xué)的分子生物學(xué)教授，他領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)對(duì)酵母進(jìn)行研究,，向人們展示如果同時(shí)破壞異染色質(zhì)和復(fù)制叉蛋白,，會(huì)顯著增多異常染色體，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡,。
“這項(xiàng)研究能夠幫助我們正確理解,，不同突變共同產(chǎn)生致命效果的機(jī)制，”Forsburg教授說(shuō),。“重要的是,，我們研究中的所有基因都可以在人體內(nèi)找到對(duì)應(yīng)，而且其中一些基因的突變已經(jīng)與癌癥關(guān)聯(lián)起來(lái),。”
“我們已經(jīng)知道,，癌癥與表觀遺傳學(xué)修飾改變基因表達(dá)有關(guān)，”Forsburg說(shuō),。“現(xiàn)在我們看到了表觀遺傳學(xué)修飾與復(fù)制叉蛋白的協(xié)同效應(yīng),，表觀遺傳學(xué)修飾形成了異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，而這一結(jié)構(gòu)與復(fù)制叉穩(wěn)定性一同保護(hù)著著絲粒,。”
研究表明,，異染色質(zhì)蛋白和復(fù)制叉保護(hù)機(jī)制聯(lián)手發(fā)揮作用，避免異常重組,，保護(hù)著絲粒完整性并確保染色體正確分離,。下一步，研究人員將繼續(xù)尋找,，在這一過(guò)程中同樣起協(xié)同作用的其他因素,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1016/j.celrep.2013.02.007
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Replication Fork Stability Is Essential for the Maintainenance of Centromere Integrity in the Absence of Heterochromatin
Pao-Chen Li, Ruben C-Petreaca, Amanda Jensen, Ji-Ping Yuan, Marc D-Green and Susan L-Forsburg.
The centromere of many eukaryotes contains highly repetitive sequences marked by methylation of histone H3K9 by Clr4KMT1. This recruits multiple heterochromatin proteins, including Swi6 and Chp1, to form a rigid centromere and ensure accurate chromosome segregation. In the absence of heterochromatin, cells show an increased rate of recombination in the centromere, as well as chromosome loss. These defects are severely aggravated by loss of replication fork stability. Thus, heterochromatin proteins and replication fork protection mechanisms work in concert to prevent abnormal recombination, preserve centromere integrity, and ensure faithful chromosome segregation.
