來自南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院,，美國加州大學(xué)舊金山分校等處的研究人員通過揭示一種蛋白在哺乳動(dòng)物生物節(jié)律反饋環(huán)路中的雙重作用,，揭示出了一種周期確定和維持生物鐘正常工作的新機(jī)制,。相關(guān)成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。
文章的通訊作者分別是南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院模式動(dòng)物研究所徐瓔教授,，以及加州大學(xué)舊金山分校的Louis J. Ptacek院士,，第一作者為徐瓔教授實(shí)驗(yàn)室時(shí)廣森和邢麗娟。徐瓔教授研究組主要從事生物節(jié)律相關(guān)研究,，圍繞尋找新的生物鐘基因及研究生物鐘產(chǎn)生的機(jī)制,，生物鐘基因的進(jìn)化與機(jī)體功能復(fù)雜性之間的關(guān)系展開研究。
生物節(jié)律是以生命活動(dòng)24小時(shí)為周期的內(nèi)在周期性節(jié)律,。早在世界上第一個(gè)單細(xì)胞生物出現(xiàn)以前,，地球已經(jīng)自轉(zhuǎn)了大約20億年，為了適應(yīng)這種晝夜環(huán)境周期性的變化,，地球上的許多生物體內(nèi)發(fā)育分化出一個(gè)特殊系統(tǒng)——生物鐘,，用以協(xié)調(diào)各種不同組織與器官的晝夜節(jié)律。
研究證明哺乳動(dòng)物生物鐘是由環(huán)環(huán)相扣的反饋環(huán)路組成的,，其中一種稱為“Cryptochrome（隱花色素）”的元件是核心負(fù)反饋環(huán)路中關(guān)鍵成分,，而另外一種核受體家族成員：Rev-Erbα則是互鎖環(huán)路（interlocking loop）中必需組成成分。
為了了解這些不同生物鐘基因的作用,，在這篇文章中,，研究人員通過構(gòu)建單突變和雙突變小鼠，進(jìn)行了遺傳相互作用篩選分析,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在Fbxl3缺陷型小鼠中刪除Rev-erbα基因,，就能恢復(fù)其長(zhǎng)期生物鐘周期表型。
此外,，研究還顯示,，F(xiàn)BXL3能通過令Rev-Erb：組蛋白去乙酰化酶3阻遏子復(fù)合物（histone deacetylase 3 corepressor complex）失活,，來調(diào)控Rev-Erb/視黃酸受體相關(guān)孤兒受體結(jié)合元件（RRE）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄,。研究人員通過分析Fbxl3和Cryptochrome雙突變小鼠，還發(fā)現(xiàn)FBXL3也能調(diào)控E-box驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的表達(dá)量,。
這些研究指出了FBXL3在生物節(jié)律反饋環(huán)路中扮演了兩種不同的角色,，從而揭示了一種周期確定和維持生物鐘正常工作的新機(jī)制。(生物谷Bioon.com)
DOI：10.1073/pnas.1302560110
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Dual roles of FBXL3 in the mammalian circadian feedback loops are important for period determination and robustness of the clock
David B F Johnson, Jianfeng Xu,Zhouxin Shen, Jeffrey K Takimoto, Matthew D Schultz
The mammalian circadian clock is composed of interlocking feedback loops. Cryptochrome is a central component in the core negative feedback loop, whereas Rev-Erbα, a member of the nuclear receptor family, is an essential component of the interlocking loop. To understand the roles of different clock genes, we conducted a genetic interaction screen by generating single- and double-mutant mice. We found that the deletion of Rev-erbα in F-box/leucine rich-repeat protein (Fbxl3)-deficient mice rescued its long-circadian period phenotype, and our results further revealed that FBXL3 regulates Rev-Erb/retinoic acid receptor-related orphan receptor-binding element (RRE)-mediated transcription by inactivating the Rev-Erbα:histone deacetylase 3 corepressor complex. By analyzing the Fbxl3 and Cryptochrome 1 double-mutant mice, we found that FBXL3 also regulates the amplitudes of E-box–driven gene expression. These two separate roles of FBXL3 in circadian feedback loops provide a mechanism that contributes to the period determination and robustness of the clock.
