近年來，臨床試驗設(shè)計,、實施和公開發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)不斷增加?，F(xiàn)有藥物開發(fā)模式不能對制藥贊助商（為藥物或醫(yī)藥設(shè)備的研發(fā)計劃提供資金）、CRO(協(xié)助臨床試驗實施的典型代表),、審評機構(gòu)以及臨床學(xué)術(shù)專家組,，在藥物開發(fā)過程中的互動進(jìn)行充分監(jiān)督。
按照傳統(tǒng)模式,，學(xué)術(shù)機構(gòu)（如臨床試驗機構(gòu)）不會設(shè)立獨立的部門對臨床試驗安全性和有效性的統(tǒng)計分析結(jié)果與結(jié)論進(jìn)行驗證,。
對此，業(yè)界提議用一種能集中CRO模式和學(xué)院型學(xué)術(shù)研究組織（Academic Research Organization,，AROs）模式的優(yōu)勢,，以彌補現(xiàn)有運行模式的不足。在ARO-CRO模式中,，ARO負(fù)責(zé)臨床試驗在學(xué)術(shù)雜志上的公開發(fā)表,、滿足試驗符合監(jiān)管機構(gòu)預(yù)期的獨立性學(xué)術(shù)監(jiān)督要求,，而CRO則負(fù)責(zé)推進(jìn)試驗實施的效率、現(xiàn)場監(jiān)察及數(shù)據(jù)管理,。
ARO與CRO的角色定位
ARO與CRO最大的區(qū)別在于,，前者有自己的學(xué)術(shù)研究機構(gòu)，有學(xué)術(shù)思想領(lǐng)先的專家團(tuán)隊,，能夠提供獨立的中心實驗室服務(wù),。由于ARO負(fù)責(zé)組織整個試驗過程的學(xué)術(shù)專家，涉及多樣化的贊助商,、多個機構(gòu)和多個治療領(lǐng)域,，令參與臨床試驗相關(guān)機構(gòu)與商業(yè)個體之間的利益沖突最小化。ARO-CRO獨特的模式可最大程度滿足對臨床試驗廉政性的要求,，以及臨床試驗中相關(guān)利益者的需求,。
當(dāng)前新藥研發(fā)機遇與挑戰(zhàn)并存。盡管學(xué)術(shù)專家們對試驗數(shù)據(jù)及安全監(jiān)測起主要作用,，但是，試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)處理主要由2個商業(yè)盈利實體控制：即商業(yè)（藥廠）贊助商以及CRO,。
在現(xiàn)有模式下，商業(yè)贊助商,、CRO和臨床專家之間在研發(fā)過程（包括試驗設(shè)計,、對試驗的解釋和報告試驗結(jié)果）中的互動，沒有得到充分監(jiān)督,。所以,，常規(guī)的CRO模式并不能令患者、臨床醫(yī)生,、學(xué)術(shù)界,、管理機構(gòu)和整個制藥工業(yè)的權(quán)益得到最好維護(hù)。
目前,，雖然ARO可以替代CRO在商業(yè)贊助試驗中的操作能力,，但ARO完成大型臨床研究的效率卻備受考驗,。由于ARO的臨床專家組主要依賴單一學(xué)術(shù)機構(gòu)中特定一種疾病領(lǐng)域的專家參與臨床研究,，所以，ARO提供的服務(wù)范圍不及CRO那樣全面,。
從臨床試驗設(shè)計,、監(jiān)測及數(shù)據(jù)分析到試驗結(jié)果的公開發(fā)表,，都需要獨立的臨床專家參與,，這些臨床專家擁有無限制使用試驗數(shù)據(jù)和分析處理該數(shù)據(jù)的權(quán)利。
最近幾個關(guān)于商業(yè)贊助者,、美國FDA和學(xué)術(shù)委員會在臨床研究中出現(xiàn)的不充分互動案例突出了臨床試驗過程中的廉政問題,。
在這種情況下，組建獨立的非盈利性數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會(DSMBs)就顯得尤為重要,。即使現(xiàn)有框架能滿足臨床專家擁有完整的數(shù)據(jù)使用權(quán)，但指導(dǎo)委員會仍依賴于CRO和贊助商?，F(xiàn)有指導(dǎo)委員會臨床專家組的構(gòu)架并不獨立，他們不能為原始數(shù)據(jù),、統(tǒng)計結(jié)果的真實性，以及對安全性和有效性的結(jié)論進(jìn)行獨立驗證,。而ARO-CRO模式可以實現(xiàn)商業(yè)化贊助型臨床試驗透明化以及滿足由獨立學(xué)術(shù)專家參與的要求,。
在這個模型中（見圖1）,，ARO負(fù)責(zé)試驗在學(xué)術(shù)雜志上的公開發(fā)表、滿足試驗符合管理機構(gòu)預(yù)期的獨立性學(xué)術(shù)監(jiān)督要求（包括數(shù)據(jù)安全委員會的參與）,，而CRO則負(fù)責(zé)推進(jìn)試驗實施的效率,、現(xiàn)場監(jiān)察及數(shù)據(jù)的管理（見表1）。
適用對象
非盈利性ARO組織非常適合對整個試驗過程中來自不同研究機構(gòu)的學(xué)術(shù)專家進(jìn)行銜接與溝通,。它獨立于其他盈利實體,，可進(jìn)行公開合作，ARO具備章程式規(guī)范化的監(jiān)督環(huán)境（如操作,、裁決,、出版委員會及DSMBs）,。
與傳統(tǒng)的企業(yè)-學(xué)術(shù)界合作關(guān)系相比,，ARO模式通過在指定疾病領(lǐng)域組織來自多個機構(gòu)的學(xué)術(shù)專家和贊助商,，從而減小個體參與者之間利益沖突的影響,。
此外，ARO提供連續(xù),、交叉性的研發(fā)方案,。如果藥廠提供額外費用，在試驗達(dá)到終點目標(biāo)后, 不管試驗的初期結(jié)果是陽性還是陰性,，ARO都可以為企業(yè)出具隨訪數(shù)據(jù)報告。ARO還可以成為年輕臨床研究者的職業(yè)生涯啟蒙地,。
歷史上已有大型臨床試驗由政府支持和學(xué)術(shù)機構(gòu)參與的先例,。例如，抗高血壓藥物和降脂類藥物的預(yù)防心臟病發(fā)作的臨床研究,，就是完全由美國國立衛(wèi)生研究院實施,，研究中涉及目前市場上所有類別抗高血壓藥物的交叉管理。
然而,，純粹由政府支助的研究模式,，面臨來自經(jīng)濟(jì)學(xué)和邏輯學(xué)上的雙重考驗。政府資助的臨床試驗往往由于資金不足,，或權(quán)責(zé)目標(biāo)不分而遭遇失敗,。與以往標(biāo)準(zhǔn)相比，現(xiàn)在的監(jiān)管要求更加嚴(yán)格,，許多學(xué)術(shù)機構(gòu)往往依賴贊助商和CRO承擔(dān)試驗管理以及監(jiān)管責(zé)任,。
另外，新產(chǎn)品的開發(fā)也可以采用學(xué)術(shù)-企業(yè)合作模式,。在這樣的模式下,，規(guī)模較小的制藥企業(yè)和生物技術(shù)公司不具備成功完成大型臨床研究的實力,，導(dǎo)致新藥研發(fā)的競爭力減小和創(chuàng)新減少,。鑒于CRO模式在全球性大型臨床研究中的成功范例，同時考慮到政府或?qū)W術(shù)型機構(gòu)運行模式面臨時效性的挑戰(zhàn),，在最優(yōu)化的模式中應(yīng)該將CRO模式具有提高臨床研發(fā)效率的優(yōu)勢考慮其中,。此外，以盈利為目的的制藥行業(yè),，需要有一個將藥物從實驗室到臨床進(jìn)行快速推進(jìn)的驅(qū)動器，而患者也可以從中受益,。
ARO-CRO合作模式
作為最后一種選擇，傳統(tǒng)CRO模式可以單獨被保留,。CRO和贊助商缺乏臨床研究疾病領(lǐng)域中需要的以及對試驗終末點進(jìn)行核查的固定專家隊伍,。此外，傳統(tǒng)CRO模式雖然引入了便捷研究模式從而提高了試驗實施的效率,，但該模式卻不強調(diào)學(xué)術(shù)臨床研究員在臨床實施過程中有效的互動，同時不到試驗后期他們也很少組織這些學(xué)術(shù)人員和管理機構(gòu)互動交流,。此外,，大多數(shù)醫(yī)學(xué)期刊在進(jìn)行臨床研究論文審核時都需要作者披露詳細(xì)的設(shè)計方案和分析計劃，由于在臨床過程中缺乏臨床研究人員與學(xué)術(shù)機構(gòu)充分的溝通,，所以試驗結(jié)果公開發(fā)表往往被延遲也不足為怪,。
基于以上原因，業(yè)界首推ARO-CRO框架模式,。在ARO-CRO合作模式框架下,，建立了抗血栓試驗領(lǐng)導(dǎo)和督導(dǎo)小組（ATLAS）對臨床專家進(jìn)行獨立的監(jiān)督,。針對同一時期相同適應(yīng)癥有多個候選藥物的情況，臨床觀察人員和參與者還必須具備對多個獨立研究相關(guān)安全性和有效性進(jìn)行比較評價的能力,，告知臨床醫(yī)生未來的治療選擇趨勢,。此外，立足于對能從新藥中獲得最大效益的目標(biāo)人群的確立也同樣重要,，而不是為了加速贊助商的投資回報而設(shè)定最大的潛在市場為目標(biāo),。這些都是ARO模式在臨床研究過程中需要重新定位而考慮的問題。比如,，抗血栓領(lǐng)域新出現(xiàn)的治療手段主要的目標(biāo)是針對常見適應(yīng)癥的治療,，包括缺血性心臟病、心房顫動,、靜脈血栓,，但是其他適應(yīng)癥比如惡心腫瘤、人工心臟瓣膜和圍手術(shù)期管理也需要進(jìn)行研究,，此外包括兒童,、老年及腎功能不全患者等發(fā)病率較小不具有代表性的人群也應(yīng)該考慮在研究的范圍內(nèi)。
此外,，ARO還可為具有復(fù)雜安全性和有效性特征的新藥研發(fā)項目的操作提供急需的指導(dǎo)意見,。以抗凝膠藥物為例，傳統(tǒng)的抗凝血藥物具有高風(fēng)險效益比,、治療范圍狹窄,、需要頻繁的監(jiān)測抗凝強度，以及食物會對藥物的吸收產(chǎn)生實質(zhì)性影響的特點,。而針對血液凝固途徑的新口服抗凝藥物（例如凝血酶直接抑制劑和Xa因子抑制劑）則具有以下潛在的優(yōu)勢包括可預(yù)測的藥代動力學(xué),、劑量固定、更優(yōu)越的風(fēng)險效益比,。隨著幾個新抗凝劑進(jìn)入Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究階段，為即將進(jìn)行的臨床試驗提供科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)已經(jīng)成為倫理委員會討論的焦點,。這些問題在其他的治療領(lǐng)域也同樣被涉及,。
捍衛(wèi)試驗設(shè)計主動權(quán)
實現(xiàn)ARO-CRO模式面臨以下挑戰(zhàn)：第一：企業(yè)不愿意提供必要的資源；第二：企業(yè)不愿意放棄參與試驗設(shè)計以及對試驗結(jié)果進(jìn)行公開發(fā)表的權(quán)利,，同時，臨床專家對承擔(dān)更大的責(zé)任保持猶豫,；第四：贊助商以及CRO認(rèn)為臨床專家組不具備商業(yè)頭腦,，臨床試驗的實施進(jìn)度不符合市場競爭的要求。
為消除這些顧慮,，需要ARO具有靈敏的組織構(gòu)架,，提供快捷的決策處理過程，而且擁有固定的,、經(jīng)驗豐富的學(xué)術(shù)試驗人員組成的團(tuán)隊,。以往CRO模式中，企業(yè)將臨床專家視為“意見導(dǎo)向人”,、“顧問”或“顧問委員的會員”,。相比，專家小組在ARO模式下在試驗監(jiān)督過程中則需要肩負(fù)起更大責(zé)任,。與此同時,，也要求企業(yè)贊助商必須適應(yīng)在由學(xué)術(shù)領(lǐng)導(dǎo)和獨立監(jiān)督不斷改變的監(jiān)管環(huán)境下推進(jìn)新藥的獲批以及市場化。
可持續(xù)化的ARO-CRO合作模式必須保證研發(fā)效率從而實現(xiàn)試驗設(shè)計和臨床終末點最優(yōu)化的可能,，同時達(dá)到降低成本的目的,。學(xué)術(shù)試驗者應(yīng)促進(jìn)政府監(jiān)管部門和企業(yè)贊助商之間的溝通，捍衛(wèi)試驗設(shè)計的主動權(quán),。學(xué)術(shù)領(lǐng)導(dǎo)在發(fā)病率不足人群和特殊人群（如腎功能不全患者）的擴(kuò)展研究中起到推動和監(jiān)督作用,。同時在可預(yù)見性研究和重要的非標(biāo)簽應(yīng)用的觀察研究中，以及新治療手段和現(xiàn)有治療手段對比評價中也起到非常重要的促進(jìn)和監(jiān)督作用,。
ARO-CRO模式可改進(jìn)對大型商業(yè)贊助臨床試驗學(xué)術(shù)領(lǐng)導(dǎo)和監(jiān)督,。采用這種模式，即可以滿足臨床試驗中每個相關(guān)利益者的需求,，同時又可以在最大程度上滿足對臨床試驗廉政性的要求,。(生物谷Bioon.com)
