在眾多女性面臨宮頸癌威脅的時候,，作為世界上首個癌癥疫苗——宮頸癌疫苗,，得到世界衛(wèi)生組織的極力推動和普及,，然而卻一直未能在中國大陸得到應用
今年25歲的何美霖決定過了龍年春節(jié)就去香港接種宮頸癌疫苗,。
2008年,，何美霖就聽說香港可以注射宮頸癌疫苗,，“當時疫苗剛上市,，所以有些顧慮，現(xiàn)在過了這么多年了,，我覺得沒什么問題了,。”
2012年1月,，何美霖定居香港的姐姐剛剛注射過宮頸癌疫苗，并準備等女兒滿9歲后也去注射,。何美霖此次本想帶著母親一起去香港接種疫苗,，但母親已經(jīng)過了適用年齡，只好作罷,。
世界首支針對癌癥的疫苗——宮頸癌疫苗佳達修（Gardasil）于2006年首先在美國上市,，并隨后陸續(xù)登陸英國、澳大利亞等100多個國家及地區(qū),，其中包括中國的香港,、澳門和臺灣，卻始終未進入中國大陸,。
宮頸癌疫苗之所以“遲到”,，是其尚未完成在中國的注冊審批程序。
2010年,，在第九次全國子宮頸癌協(xié)作組工作會議上,，默沙東(中國)有限公司（MSD,下稱默沙東公司）中國疫苗部總監(jiān)武阿妹表示，Gardasil在中國的Ⅲ期臨床試驗有望于2011年底之前完成,，希望最快2012年拿到在中國大陸的上市許可,。
但直到2012年初，宮頸癌疫苗在大陸地區(qū)的上市時間仍不確定,。默沙東公司方面稱,，Gardasil在中國大陸的Ⅲ期臨床試驗預計于2012年內結束，正式上市時間則無法披露,。
與此同時,，國產(chǎn)宮頸癌疫苗也正處于前期臨床試驗過程中，正式投入使用尚需時日,。
宮頸癌是全球第二大婦女常見惡性腫瘤,，發(fā)展中國家更是這種疾病的重災區(qū)，由于診治條件落后,，每年有20萬人因此死亡,，占全球因此死亡人數(shù)的80％。
按照中國衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù),，中國每年新增宮頸癌病例超過13萬人,，死亡人數(shù)約為3萬人。
2011年10月,，中國國務院常務會議通過的《疫苗供應體系建設規(guī)劃》,，已將宮頸癌疫苗列為鼓勵重點研發(fā)的六大類疫苗之一。
全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）預計，若不及時干預,，未來發(fā)展中國家宮頸癌的死亡率將占到全球90％,。2011年底，GAVI宣布加入宮頸癌疫苗推廣隊伍,。到2015年,，該組織將通過提供低價疫苗的方式，將疫苗引向九個低收入國家,。
惡疾猛于虎
宮頸癌是世界上唯一被破解的癌癥,，上世紀70年代，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）發(fā)現(xiàn)了宮頸癌的病因,，即人類乳頭瘤病毒（HPV）,。
HPV病毒通過性行為傳播，在已發(fā)現(xiàn)的200多種類型的HPV病毒中,，約71％的宮頸癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起,。
目前研制成功的兩款宮頸癌疫苗，分別為默沙東公司生產(chǎn)的Gardasil,，以及葛蘭素史克公司（GSK）生產(chǎn)的Cervarix,。前者為四價苗，針對HPV6,、HPV11,、HPV16、HPV18四種病毒,；后者為二價苗,，免疫對象為HPV16型和HPV18型病毒。兩種疫苗都可以使接種者免患由上述幾種病毒引起的宮頸癌,，保護率幾近100％,。
疫苗注射作為一級預防手段，被世界公認為是消除疾病最有效的方法,。因此,，世界衛(wèi)生組織（WHO）將宮頸癌視為最有可能被消滅的癌癥。
不過,，由于宮頸癌疫苗只可用于預防,，對于已經(jīng)感染病毒的患者并無治療作用，因此,，最佳接種人群是未發(fā)生過性行為的女性,。有研究顯示，宮頸癌疫苗的保護效果隨著接種人群年齡的增長而急速下降,，因此,，女性在初潮前后接種效果最佳,。
“理論上講，當然越早打越好,，因為小孩子的免疫機制比大人好,，打了疫苗產(chǎn)生的抗體會比大人高些,。”中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤研究所副教授趙方輝解釋說,，“一群女性，當然群體年齡越小,，發(fā)生性行為的人數(shù)越少,，疫苗的保護效果也就越好。”
當兩款疫苗被批準上市時,，美國食品藥品管理局（FDA）標注的接種人群為9歲至26歲之間,。并表示，據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù),，疫苗對于26歲以上的婦女不能起到有效的保護作用,。
但是相較于Gardasil，Cervarix使用了一種特殊佐劑,，從而有助于增強免疫反應,，延長疫苗的保護時間。目前,，葛蘭素史克公司正在收集分析相關數(shù)據(jù),，準備向FDA遞交申請，證明26歲－45歲人群使用Cervarix同樣有效,。澳大利亞現(xiàn)已批準Cervarix的適用范圍為：10歲－45歲的女性,。
目前，宮頸癌疫苗已經(jīng)和流感,、麻疹等疫苗一樣,，被納入美國兒童疫苗項目（VFC）。家庭經(jīng)濟狀況不佳者,，則可以通過聯(lián)邦基金獲取免費接種,。
相較于發(fā)達國家，宮頸癌對發(fā)展中國家的侵襲更為嚴重,。2011年11月刊載于《柳葉刀》的一項研究顯示,，發(fā)展中國家的宮頸癌發(fā)病率逐年提升，僅2010年一年,，就新發(fā)病例42.5萬人,，而中國超過世界新發(fā)病例總數(shù)的四分之一。
中國受到HPV病毒感染的高峰群體,，為40歲左右的中年婦女,。根據(jù)中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤研究所教授喬友林調查,，相較而言，美國的感染高峰出現(xiàn)在20歲左右女性人群,。“這個情況很糟糕”喬友林說,，“年輕的時候身體抵抗力強，感染高峰出現(xiàn)在這個階段,，患病風險不大,。而中國婦女到了30多歲開始感染率上升，由于免疫力減弱,，排除病毒困難,，造成持續(xù)感染，引發(fā)癌癥的可能性更大,。”
與此同時,，隨著性觀念的進一步開放，中國的感染率呈逐年遞增趨勢,，性行為的提前,，致使中國在20歲左右的年輕女性人群中又出現(xiàn)一個HPV感染的小高峰。
對于此種“雙高峰”的情況,，喬友林表示,，這對癌癥防控來說是個極大的挑戰(zhàn)。
目前,，中國應對宮頸癌的主要辦法是通過對HPV病毒的篩查,，以實現(xiàn)早診早治，部分起到預防癌癥的作用,。然而一個現(xiàn)實是,，雖然近年來篩查力度逐漸加大，但是效果仍然欠佳,，“宮頸癌的篩查在中國還處于初級探索階段,，缺少一個系統(tǒng)的篩查規(guī)范。”趙方輝說,。
新藥審批“待遇”
就在眾多女性面臨宮頸癌威脅的時候,，作為最有效預防手段的疫苗接種，卻一直沒有在中國大陸得到應用,。
根據(jù)中國《藥品進口管理辦法》,，拿不到通關單的藥品一律不準入境，而獲得通關單的先決條件,，是獲得中國藥監(jiān)局下發(fā)的《進口藥品注冊證》,。該證相當于進口藥物在中國大陸的上市許可證。
自2006年至今,，宮頸癌疫苗遲遲無法在大陸上市的原因,，就是一直未獲得注冊證,。
其實，在2006年6月Gardasil通過FDA的優(yōu)先審批(Priority review,，該審批專用于那些被認為具有潛力給民眾健康帶來顯著好處的產(chǎn)品）時,，默沙東公司即在多個國家遞交Gardasil的上市許可申請，其中亦包括中國大陸,。同年,，Gardasil在歐洲、澳大利亞,、新西蘭等多個國家,，以及中國的港,、澳,、臺地區(qū)獲準上市，大陸地區(qū)未列其中,。WHO也推出了《HPV疫苗推廣準備手冊》,，為國家間推廣宮頸癌疫苗提供政策支持。
宮頸癌疫苗在中國大陸受限于現(xiàn)行行業(yè)規(guī)定,。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》（下稱《藥管辦法》）規(guī)定,，進口疫苗被批準在國內上市以前，必須開展臨床試驗,。并且,，由于《藥管辦法》沒有對進口藥物的臨床試驗作出區(qū)別對待，其臨床試驗必須完全參照新藥研發(fā)的要求開展,。
目前,，中國的進口藥品注冊審批主要有三個環(huán)節(jié)，首先是申請者提出申請后,，通過初審,、藥品樣品檢測等環(huán)節(jié)后，報送國家藥監(jiān)局,，符合規(guī)定者可獲得《藥物臨床試驗批件》,；第二步，獲得《藥物臨床試驗批件》的申請者開展臨床試驗,；第三步,，臨床試驗結束后，申請人填寫《藥品注冊申請表》,，由國家藥監(jiān)局評審中心再次組織專家對其進行評審,。符合規(guī)定者，發(fā)給《進口藥品注冊證》,，方才準許進口,。
實際上,，中國也有藥物的特殊審批政策。根據(jù)《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》,，治療艾滋病,、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥可申請?zhí)厥鈱徟?，但對于如子宮頸癌疫苗這類對惡性腫瘤起到“預防作用”的藥品,，是否適用于特殊審批，并無特別說明,。
而且,，即使藥品進入到特殊審批環(huán)節(jié)，也僅可縮短相關批件的申請時間,，并不能縮短藥物臨床試驗的過程,。
安全有效性疑惑
“進口疫苗必須在國內重新開展臨床試驗，是出于安全性和有效性的考慮,。”中國工程院院士莊輝向《財經(jīng)》記者表示,。
在疫苗的四期臨床試驗中，Ⅰ期,、Ⅱ期,、Ⅲ期屬于藥物研發(fā)階段，Ⅳ期屬于藥物上市后的跟蹤研究階段,。“Ⅰ期看毒性,，給少量健康人群注射藥物，觀察人群對藥物是否有過敏等不良反應,；Ⅱ期看劑量,，對更多健康人群注射藥物，尋找最合適的注射劑量,。”喬友林介紹,，“這兩期試驗的主要目的就是驗證藥品的安全性。這部分試驗,，一年到一年半就可以完成,。”因此，如果需要證明藥品的安全性,，Ⅰ期,、Ⅱ期臨床試驗完全可以得出。
Ⅲ期臨床試驗的目的是驗證藥物的有效性,。在更大樣本下,，將人群分為兩組，一部分人注射藥物,，一部分人注射并無藥效的安慰劑,，參與試驗者均處于不知情狀態(tài),。通過長期隨訪調查，如果發(fā)現(xiàn)被注射藥物組不患病,，未注射藥物組患病,，便證明藥物有效。
實際上,，默沙東公司和葛蘭素史克公司在宮頸癌疫苗研發(fā)階段,，就曾在世界范圍內開展過臨床試驗，目的就是為了驗證疫苗的安全性和有效性不會因人種不同而產(chǎn)生差異,。
根據(jù)兩款疫苗的研究記錄,，2002年至2004年間，Gardasil即在亞洲地區(qū)接受臨床試驗,，結果為安全有效,。2004年至2005年期間，Cervarix在中國臺灣地區(qū)進行了臨床試驗,，結果也顯示安全有效,。
衛(wèi)生部醫(yī)學倫理專家委員會委員邱仁宗表示,，進口藥物確需考慮不同人種對藥物的安全性和有效性可能產(chǎn)生影響,。但是，宮頸癌疫苗已經(jīng)在臺灣,、香港等地區(qū)開展過臨床試驗,，從倫理學上考慮，此款疫苗推廣至華人使用并不存在問題,。
國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心（下稱“國家試劑與疫苗中心”）主任,、廈門大學公共衛(wèi)生學院院長夏寧邵亦對《財經(jīng)》記者表示，疫苗的人種差異影響很小,。
然而,，兩款宮頸癌疫苗的國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)，雖然可以作為向國家藥監(jiān)局申請注冊的依據(jù),，但是,，并不能成為它們進口到中國大陸的通行證。
據(jù)了解,，默東沙公司的Gardasil在2007年開始在中國大陸進行I期臨床試驗,；2009年進入III期臨床試驗。葛蘭素史克公司的Cervarix也正在進行臨床試驗,。
負責兩款疫苗臨床試驗的中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤研究所趙方輝,、王少明等學者，則對《財經(jīng)》記者表示,，Ⅰ期,、Ⅱ期臨床試驗表明,，宮頸癌疫苗滿足安全性要求；而已經(jīng)開展了兩年多的Ⅲ期臨床試驗,，也可以證明疫苗在抗HPV感染方面有效,。
但是，按照中國國家藥監(jiān)局的相關規(guī)定,，完成所有試驗,，還需要兩年左右的時間。
因此,，即使最樂觀地估計,，宮頸癌疫苗至少要到明年或后年才能在中國大陸上市。到那時,，其上市時間已較其他國家晚了7年－8年,。
疫苗國產(chǎn)仍需時日
其實在默沙東、葛蘭素史克的宮頸癌疫苗問世后,，部分宮頸癌高發(fā)的發(fā)展中國家,，也“加速”了各自的疫苗研發(fā)進程。
印度疫苗生產(chǎn)商Shantha生物技術公司,，曾于2007年宣布在研發(fā)一種不到Gardasil或Cervarix價格十分之一的廉價宮頸癌疫苗,。不過2009年，Shantha被另一世界醫(yī)藥巨頭賽諾菲（Sanofi）公司收購了78％的股權,。目前這種廉價疫苗仍未投入使用,。
而在中國，也有數(shù)家機構正在研發(fā)各自的宮頸癌疫苗,。
其中的領先者即為夏寧邵領導的聯(lián)合研究團隊,，其研究成果為一款基于大腸桿菌表達系統(tǒng)的宮頸癌疫苗。這種疫苗與葛蘭素史克公司的Cervarix一樣,，屬于HPV16,、HPV18兩價苗。
但是因為基于大腸桿菌表達系統(tǒng),，相較于Gardasil采用的釀酒酵母表達系統(tǒng)以及Cervarix采用的昆蟲細胞表達系統(tǒng)而言,，這種國產(chǎn)疫苗成本更低。“不過前期研發(fā)投入的經(jīng)費會更多,。”夏寧邵說,。
據(jù)夏寧邵介紹，其研究的宮頸癌疫苗目前正在進行Ⅱ期臨床試驗的數(shù)據(jù)收集及分析工作,，預計2012年5月－6月可完成Ⅱ期臨床試驗,。
這款疫苗的投資人養(yǎng)生堂有限公司董事長鐘則告訴《財經(jīng)》記者，即使樂觀地估計，國產(chǎn)宮頸癌疫苗完成全部Ⅲ期臨床試驗,，仍需要三年左右的時間,。
但在新藥研發(fā)中，III期臨床試驗失敗的情況并不鮮見,。那么,，國產(chǎn)疫苗的命運將會如何呢？一位業(yè)內專家向《財經(jīng)》記者表示,，其失敗的可能性不大,，HPV疫苗的制作工藝已經(jīng)被默沙東和葛蘭素史克破解，他們研發(fā)疫苗后,，必須公開部分資料以共享新的發(fā)現(xiàn),，根據(jù)這些公開資料，疫苗完全可以仿制,。國產(chǎn)疫苗只是更改了表達體,，并沒有什么區(qū)別。（生物谷Bioon.com）
