在眾多女性面臨宮頸癌威脅的時(shí)候，作為世界上首個(gè)癌癥疫苗——宮頸癌疫苗,，得到世界衛(wèi)生組織的極力推動(dòng)和普及,，然而卻一直未能在中國大陸得到應(yīng)用
今年25歲的何美霖決定過了龍年春節(jié)就去香港接種宮頸癌疫苗。
2008年,，何美霖就聽說香港可以注射宮頸癌疫苗,，“當(dāng)時(shí)疫苗剛上市，所以有些顧慮,，現(xiàn)在過了這么多年了，我覺得沒什么問題了,。”
2012年1月,，何美霖定居香港的姐姐剛剛注射過宮頸癌疫苗，并準(zhǔn)備等女兒滿9歲后也去注射,。何美霖此次本想帶著母親一起去香港接種疫苗,，但母親已經(jīng)過了適用年齡，只好作罷,。
世界首支針對(duì)癌癥的疫苗——宮頸癌疫苗佳達(dá)修（Gardasil）于2006年首先在美國上市,，并隨后陸續(xù)登陸英國,、澳大利亞等100多個(gè)國家及地區(qū)，其中包括中國的香港,、澳門和臺(tái)灣,，卻始終未進(jìn)入中國大陸。
宮頸癌疫苗之所以“遲到”,，是其尚未完成在中國的注冊(cè)審批程序,。
2010年，在第九次全國子宮頸癌協(xié)作組工作會(huì)議上,，默沙東(中國)有限公司（MSD,下稱默沙東公司）中國疫苗部總監(jiān)武阿妹表示,，Gardasil在中國的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有望于2011年底之前完成，希望最快2012年拿到在中國大陸的上市許可,。
但直到2012年初,，宮頸癌疫苗在大陸地區(qū)的上市時(shí)間仍不確定,。默沙東公司方面稱，Gardasil在中國大陸的Ⅲ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2012年內(nèi)結(jié)束,，正式上市時(shí)間則無法披露,。
與此同時(shí)，國產(chǎn)宮頸癌疫苗也正處于前期臨床試驗(yàn)過程中,，正式投入使用尚需時(shí)日,。
宮頸癌是全球第二大婦女常見惡性腫瘤，發(fā)展中國家更是這種疾病的重災(zāi)區(qū),，由于診治條件落后，每年有20萬人因此死亡,，占全球因此死亡人數(shù)的80％,。
按照中國衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù),，中國每年新增宮頸癌病例超過13萬人，死亡人數(shù)約為3萬人,。
2011年10月，中國國務(wù)院常務(wù)會(huì)議通過的《疫苗供應(yīng)體系建設(shè)規(guī)劃》,，已將宮頸癌疫苗列為鼓勵(lì)重點(diǎn)研發(fā)的六大類疫苗之一,。
全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）預(yù)計(jì)，若不及時(shí)干預(yù),，未來發(fā)展中國家宮頸癌的死亡率將占到全球90％,。2011年底，GAVI宣布加入宮頸癌疫苗推廣隊(duì)伍,。到2015年,，該組織將通過提供低價(jià)疫苗的方式，將疫苗引向九個(gè)低收入國家,。
惡疾猛于虎
宮頸癌是世界上唯一被破解的癌癥,，上世紀(jì)70年代，德國科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）發(fā)現(xiàn)了宮頸癌的病因,，即人類乳頭瘤病毒（HPV）,。
HPV病毒通過性行為傳播，在已發(fā)現(xiàn)的200多種類型的HPV病毒中,，約71％的宮頸癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起,。
目前研制成功的兩款宮頸癌疫苗，分別為默沙東公司生產(chǎn)的Gardasil,，以及葛蘭素史克公司（GSK）生產(chǎn)的Cervarix,。前者為四價(jià)苗,，針對(duì)HPV6、HPV11,、HPV16,、HPV18四種病毒；后者為二價(jià)苗,，免疫對(duì)象為HPV16型和HPV18型病毒,。兩種疫苗都可以使接種者免患由上述幾種病毒引起的宮頸癌，保護(hù)率幾近100％,。
疫苗注射作為一級(jí)預(yù)防手段,，被世界公認(rèn)為是消除疾病最有效的方法。因此,，世界衛(wèi)生組織（WHO）將宮頸癌視為最有可能被消滅的癌癥,。
不過，由于宮頸癌疫苗只可用于預(yù)防,，對(duì)于已經(jīng)感染病毒的患者并無治療作用,，因此，最佳接種人群是未發(fā)生過性行為的女性,。有研究顯示,，宮頸癌疫苗的保護(hù)效果隨著接種人群年齡的增長而急速下降，因此,，女性在初潮前后接種效果最佳。
“理論上講,，當(dāng)然越早打越好,，因?yàn)樾『⒆拥拿庖邫C(jī)制比大人好，打了疫苗產(chǎn)生的抗體會(huì)比大人高些,。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所副教授趙方輝解釋說,，“一群女性，當(dāng)然群體年齡越小,，發(fā)生性行為的人數(shù)越少,，疫苗的保護(hù)效果也就越好。”
當(dāng)兩款疫苗被批準(zhǔn)上市時(shí),，美國食品藥品管理局（FDA）標(biāo)注的接種人群為9歲至26歲之間,。并表示，據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù),，疫苗對(duì)于26歲以上的婦女不能起到有效的保護(hù)作用,。
但是相較于Gardasil，Cervarix使用了一種特殊佐劑,，從而有助于增強(qiáng)免疫反應(yīng),，延長疫苗的保護(hù)時(shí)間,。目前，葛蘭素史克公司正在收集分析相關(guān)數(shù)據(jù),，準(zhǔn)備向FDA遞交申請(qǐng),，證明26歲－45歲人群使用Cervarix同樣有效。澳大利亞現(xiàn)已批準(zhǔn)Cervarix的適用范圍為：10歲－45歲的女性,。
目前,，宮頸癌疫苗已經(jīng)和流感、麻疹等疫苗一樣,，被納入美國兒童疫苗項(xiàng)目（VFC）,。家庭經(jīng)濟(jì)狀況不佳者，則可以通過聯(lián)邦基金獲取免費(fèi)接種,。
相較于發(fā)達(dá)國家,，宮頸癌對(duì)發(fā)展中國家的侵襲更為嚴(yán)重。2011年11月刊載于《柳葉刀》的一項(xiàng)研究顯示,，發(fā)展中國家的宮頸癌發(fā)病率逐年提升,，僅2010年一年，就新發(fā)病例42.5萬人,，而中國超過世界新發(fā)病例總數(shù)的四分之一,。
中國受到HPV病毒感染的高峰群體，為40歲左右的中年婦女,。根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所教授喬友林調(diào)查,，相較而言，美國的感染高峰出現(xiàn)在20歲左右女性人群,。“這個(gè)情況很糟糕”喬友林說,，“年輕的時(shí)候身體抵抗力強(qiáng)，感染高峰出現(xiàn)在這個(gè)階段,，患病風(fēng)險(xiǎn)不大,。而中國婦女到了30多歲開始感染率上升，由于免疫力減弱,，排除病毒困難,，造成持續(xù)感染，引發(fā)癌癥的可能性更大,。”
與此同時(shí),，隨著性觀念的進(jìn)一步開放，中國的感染率呈逐年遞增趨勢(shì),，性行為的提前,，致使中國在20歲左右的年輕女性人群中又出現(xiàn)一個(gè)HPV感染的小高峰。
對(duì)于此種“雙高峰”的情況,，喬友林表示,，這對(duì)癌癥防控來說是個(gè)極大的挑戰(zhàn)。
目前,，中國應(yīng)對(duì)宮頸癌的主要辦法是通過對(duì)HPV病毒的篩查,，以實(shí)現(xiàn)早診早治,，部分起到預(yù)防癌癥的作用。然而一個(gè)現(xiàn)實(shí)是,，雖然近年來篩查力度逐漸加大，但是效果仍然欠佳,，“宮頸癌的篩查在中國還處于初級(jí)探索階段,，缺少一個(gè)系統(tǒng)的篩查規(guī)范。”趙方輝說,。
新藥審批“待遇”
就在眾多女性面臨宮頸癌威脅的時(shí)候,，作為最有效預(yù)防手段的疫苗接種，卻一直沒有在中國大陸得到應(yīng)用,。
根據(jù)中國《藥品進(jìn)口管理辦法》,，拿不到通關(guān)單的藥品一律不準(zhǔn)入境，而獲得通關(guān)單的先決條件,，是獲得中國藥監(jiān)局下發(fā)的《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》,。該證相當(dāng)于進(jìn)口藥物在中國大陸的上市許可證。
自2006年至今,，宮頸癌疫苗遲遲無法在大陸上市的原因,，就是一直未獲得注冊(cè)證。
其實(shí),，在2006年6月Gardasil通過FDA的優(yōu)先審批(Priority review，該審批專用于那些被認(rèn)為具有潛力給民眾健康帶來顯著好處的產(chǎn)品）時(shí),，默沙東公司即在多個(gè)國家遞交Gardasil的上市許可申請(qǐng),，其中亦包括中國大陸。同年,，Gardasil在歐洲,、澳大利亞、新西蘭等多個(gè)國家,，以及中國的港,、澳、臺(tái)地區(qū)獲準(zhǔn)上市,，大陸地區(qū)未列其中,。WHO也推出了《HPV疫苗推廣準(zhǔn)備手冊(cè)》,，為國家間推廣宮頸癌疫苗提供政策支持,。
宮頸癌疫苗在中國大陸受限于現(xiàn)行行業(yè)規(guī)定,。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》（下稱《藥管辦法》）規(guī)定，進(jìn)口疫苗被批準(zhǔn)在國內(nèi)上市以前,，必須開展臨床試驗(yàn),。并且，由于《藥管辦法》沒有對(duì)進(jìn)口藥物的臨床試驗(yàn)作出區(qū)別對(duì)待,，其臨床試驗(yàn)必須完全參照新藥研發(fā)的要求開展,。
目前，中國的進(jìn)口藥品注冊(cè)審批主要有三個(gè)環(huán)節(jié),，首先是申請(qǐng)者提出申請(qǐng)后,，通過初審、藥品樣品檢測(cè)等環(huán)節(jié)后,，報(bào)送國家藥監(jiān)局,，符合規(guī)定者可獲得《藥物臨床試驗(yàn)批件》；第二步,，獲得《藥物臨床試驗(yàn)批件》的申請(qǐng)者開展臨床試驗(yàn),；第三步，臨床試驗(yàn)結(jié)束后,，申請(qǐng)人填寫《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》,，由國家藥監(jiān)局評(píng)審中心再次組織專家對(duì)其進(jìn)行評(píng)審。符合規(guī)定者,，發(fā)給《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》,，方才準(zhǔn)許進(jìn)口。
實(shí)際上,，中國也有藥物的特殊審批政策,。根據(jù)《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》，治療艾滋病,、惡性腫瘤,、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥可申請(qǐng)?zhí)厥鈱徟珜?duì)于如子宮頸癌疫苗這類對(duì)惡性腫瘤起到“預(yù)防作用”的藥品,，是否適用于特殊審批,，并無特別說明。
而且,，即使藥品進(jìn)入到特殊審批環(huán)節(jié),，也僅可縮短相關(guān)批件的申請(qǐng)時(shí)間，并不能縮短藥物臨床試驗(yàn)的過程。
安全有效性疑惑
“進(jìn)口疫苗必須在國內(nèi)重新開展臨床試驗(yàn),，是出于安全性和有效性的考慮,。”中國工程院院士莊輝向《財(cái)經(jīng)》記者表示。
在疫苗的四期臨床試驗(yàn)中,，Ⅰ期,、Ⅱ期、Ⅲ期屬于藥物研發(fā)階段,，Ⅳ期屬于藥物上市后的跟蹤研究階段,。“Ⅰ期看毒性，給少量健康人群注射藥物,，觀察人群對(duì)藥物是否有過敏等不良反應(yīng),；Ⅱ期看劑量，對(duì)更多健康人群注射藥物,，尋找最合適的注射劑量,。”喬友林介紹，“這兩期試驗(yàn)的主要目的就是驗(yàn)證藥品的安全性,。這部分試驗(yàn),，一年到一年半就可以完成。”因此,，如果需要證明藥品的安全性,，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)完全可以得出,。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證藥物的有效性,。在更大樣本下，將人群分為兩組,，一部分人注射藥物,，一部分人注射并無藥效的安慰劑，參與試驗(yàn)者均處于不知情狀態(tài),。通過長期隨訪調(diào)查,，如果發(fā)現(xiàn)被注射藥物組不患病，未注射藥物組患病,，便證明藥物有效,。
實(shí)際上，默沙東公司和葛蘭素史克公司在宮頸癌疫苗研發(fā)階段,，就曾在世界范圍內(nèi)開展過臨床試驗(yàn)，目的就是為了驗(yàn)證疫苗的安全性和有效性不會(huì)因人種不同而產(chǎn)生差異,。
根據(jù)兩款疫苗的研究記錄,，2002年至2004年間，Gardasil即在亞洲地區(qū)接受臨床試驗(yàn),，結(jié)果為安全有效,。2004年至2005年期間,，Cervarix在中國臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果也顯示安全有效,。
衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)委員邱仁宗表示,，進(jìn)口藥物確需考慮不同人種對(duì)藥物的安全性和有效性可能產(chǎn)生影響。但是,，宮頸癌疫苗已經(jīng)在臺(tái)灣,、香港等地區(qū)開展過臨床試驗(yàn)，從倫理學(xué)上考慮,，此款疫苗推廣至華人使用并不存在問題,。
國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心（下稱“國家試劑與疫苗中心”）主任、廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長夏寧邵亦對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示,，疫苗的人種差異影響很小,。
然而，兩款宮頸癌疫苗的國際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),，雖然可以作為向國家藥監(jiān)局申請(qǐng)注冊(cè)的依據(jù),，但是，并不能成為它們進(jìn)口到中國大陸的通行證,。
據(jù)了解,，默東沙公司的Gardasil在2007年開始在中國大陸進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)；2009年進(jìn)入III期臨床試驗(yàn),。葛蘭素史克公司的Cervarix也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),。
負(fù)責(zé)兩款疫苗臨床試驗(yàn)的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所趙方輝、王少明等學(xué)者,，則對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示,，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,，宮頸癌疫苗滿足安全性要求,；而已經(jīng)開展了兩年多的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也可以證明疫苗在抗HPV感染方面有效,。
但是,，按照中國國家藥監(jiān)局的相關(guān)規(guī)定，完成所有試驗(yàn),，還需要兩年左右的時(shí)間,。
因此，即使最樂觀地估計(jì),，宮頸癌疫苗至少要到明年或后年才能在中國大陸上市,。到那時(shí)，其上市時(shí)間已較其他國家晚了7年－8年。
疫苗國產(chǎn)仍需時(shí)日
其實(shí)在默沙東,、葛蘭素史克的宮頸癌疫苗問世后,，部分宮頸癌高發(fā)的發(fā)展中國家，也“加速”了各自的疫苗研發(fā)進(jìn)程,。
印度疫苗生產(chǎn)商Shantha生物技術(shù)公司,，曾于2007年宣布在研發(fā)一種不到Gardasil或Cervarix價(jià)格十分之一的廉價(jià)宮頸癌疫苗。不過2009年,，Shantha被另一世界醫(yī)藥巨頭賽諾菲（Sanofi）公司收購了78％的股權(quán),。目前這種廉價(jià)疫苗仍未投入使用。
而在中國,，也有數(shù)家機(jī)構(gòu)正在研發(fā)各自的宮頸癌疫苗,。
其中的領(lǐng)先者即為夏寧邵領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，其研究成果為一款基于大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)的宮頸癌疫苗,。這種疫苗與葛蘭素史克公司的Cervarix一樣,，屬于HPV16、HPV18兩價(jià)苗,。
但是因?yàn)榛诖竽c桿菌表達(dá)系統(tǒng),，相較于Gardasil采用的釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)以及Cervarix采用的昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)而言，這種國產(chǎn)疫苗成本更低,。“不過前期研發(fā)投入的經(jīng)費(fèi)會(huì)更多,。”夏寧邵說。
據(jù)夏寧邵介紹,，其研究的宮頸癌疫苗目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)收集及分析工作,，預(yù)計(jì)2012年5月－6月可完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
這款疫苗的投資人養(yǎng)生堂有限公司董事長鐘則告訴《財(cái)經(jīng)》記者,，即使樂觀地估計(jì),，國產(chǎn)宮頸癌疫苗完成全部Ⅲ期臨床試驗(yàn)，仍需要三年左右的時(shí)間,。
但在新藥研發(fā)中,，III期臨床試驗(yàn)失敗的情況并不鮮見。那么,，國產(chǎn)疫苗的命運(yùn)將會(huì)如何呢,？一位業(yè)內(nèi)專家向《財(cái)經(jīng)》記者表示，其失敗的可能性不大,，HPV疫苗的制作工藝已經(jīng)被默沙東和葛蘭素史克破解,，他們研發(fā)疫苗后，必須公開部分資料以共享新的發(fā)現(xiàn),，根據(jù)這些公開資料,，疫苗完全可以仿制,。國產(chǎn)疫苗只是更改了表達(dá)體,，并沒有什么區(qū)別。（生物谷Bioon.com）
