丙肝病毒（HCV）是全球誘發(fā)肝臟疾病的罪魁禍?zhǔn)?，且從長(zhǎng)久來(lái)看，這種疾病具有極高的發(fā)病率和死亡率,。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì),，全球約有1.7億慢性丙肝患者，約占全球人口的3%,，且每年新增丙肝患者300萬(wàn)~400萬(wàn)人,。據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）統(tǒng)計(jì)，僅美國(guó)的慢性丙肝患者就接近300萬(wàn)人,，全美每年新增丙肝患者30萬(wàn)人,。
研發(fā)線：小型公司成績(jī)顯著
目前，丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)與利巴韋林合用,。市場(chǎng)上銷售的PEG-IFN包括了先靈葆雅公司的PEG-Intron,、羅氏公司的Pegasys；利巴韋林包括了先靈葆雅公司的Rebetol,、羅氏公司的Copegus,，及其各種各樣的仿制藥。但從持續(xù)病毒應(yīng)答率(SVR)來(lái)看，目前的這種標(biāo)準(zhǔn)治療方法效果不是很理想,，臨床治愈率約為50%,。且目前這種療法的用藥時(shí)間比較長(zhǎng)，比如HCV1型的丙肝患者,，需要用藥48周,，同時(shí)還經(jīng)常發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，比如患者會(huì)出現(xiàn)精神方面的問(wèn)題(Neuropsychiatric Events),、還會(huì)出現(xiàn)流行性感冒樣癥狀和血液學(xué)毒性,。這些都是患者十分抵觸的問(wèn)題?？傮w來(lái)說(shuō),，據(jù)估計(jì)，目前對(duì)丙肝患者來(lái)說(shuō),，現(xiàn)有療法的成功治愈率僅為10%,。
目前，正在開(kāi)發(fā)的丙肝藥物中至少有24只具有能補(bǔ)充或替代目前的PEG-IFN和利巴韋林聯(lián)合用藥,。該領(lǐng)域目前的研究焦點(diǎn)是抗病毒治療,，尤其是NS3-4A絲氨酸蛋白酶(serineprotease)和NS5BRNA依賴性RNA聚合酶這兩類藥物，更是研究人員關(guān)注的焦點(diǎn),。
目前,，許多小型生物技術(shù)公司已經(jīng)與大型制藥企業(yè)開(kāi)展了多層面的合作，HCV治療藥物為小型生物技術(shù)公司帶來(lái)了多重的,、具有創(chuàng)造性的機(jī)遇,。這其中有許多即使處于臨床前研究但還不是那種具有代表性的Ⅱ期臨床項(xiàng)目也已經(jīng)獲得了各大制藥巨頭的資金資助。
蛋白酶抑制劑：抗病毒活性史無(wú)前例
NS3-4A蛋白酶主要是抑制丙肝病毒的復(fù)制,，特別是對(duì)于那種能避開(kāi)宿主免疫系統(tǒng)清除的丙肝病毒,。因此，蛋白酶抑制劑能給病毒以雙重打擊,。
Vertex,、強(qiáng)生和三菱制藥合作開(kāi)發(fā)的Telaprevir (VX-950)就是蛋白激酶中最有希望的一只創(chuàng)新型藥物。到目前為止所開(kāi)展的臨床研究中,，Telaprevir已經(jīng)表現(xiàn)出了史無(wú)前例的抗病毒活性,，這為提高現(xiàn)有抗丙肝病毒藥物的療效和減少患者的用藥時(shí)間帶來(lái)了希望，且這只藥物的用藥時(shí)間只有24周,，是原來(lái)標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間的二分之一,。另外，Telaprevir是第一只能對(duì)此前治療失敗的丙肝患者還能發(fā)揮療效的藥物,。Ⅱb期臨床試驗(yàn)PROVE3的中期報(bào)告顯示,，患者使用Telaprevir 24周后,，其中52%的患者能在治療后的12周內(nèi)，保持HCV RNA的水平無(wú)法測(cè)定,。由于認(rèn)為那些此前接受治療失敗的丙肝患者是該領(lǐng)域的一個(gè)很重要的機(jī)會(huì),，因此，Vertex正在準(zhǔn)備開(kāi)展這方面的Ⅲ期臨床試驗(yàn),。但是,，Telaprevir首先將獲準(zhǔn)用于治療先天性的丙肝患者。一項(xiàng)為期24周,，以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療藥物作對(duì)照,，Telaprevir用于治療先天性基因1型的丙肝Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。如果這項(xiàng)臨床試驗(yàn)獲得成功,，估計(jì)Telaprevi 將在2010年末或2011年初獲得此項(xiàng)適應(yīng)癥的批準(zhǔn),。
雖然，Telaprevi具有成為第一只上市的丙肝治療藥物的潛力,，但是目前有大量的具有競(jìng)爭(zhēng)性的蛋白酶抑制劑正在開(kāi)發(fā)中,。例如先靈葆雅的Boceprevir,、InterMune和羅氏的ITMN-191,、Tibotec和Medivir的TMC435350等等，這些藥物將具有更好的耐受性且使用更方便,，比如只需1天用藥1次,，而Telaprevir須1天用藥3次。但是,，卓越的療效和減少用藥時(shí)間將是丙肝藥物治療市場(chǎng)接受新藥物的主要因素,。
聚合酶抑制劑：丙肝治療屢敗屢戰(zhàn)
聚合酶抑制劑已經(jīng)被成功地用于治療艾滋病、乙肝和皰疹病毒等病毒性疾病,。但不幸的是,，聚合酶抑制劑在丙肝病毒面前鎩羽而歸。許多在研的聚合酶抑制劑由于療效或安全性問(wèn)題已經(jīng)終止開(kāi)發(fā),。其中包括了Idenix制藥和諾華公司的Valopicitabine,、Rigel制藥公司的R803、XTL制藥公司的XTL-2125,，以及Viro公司和惠氏公司的HCV-796,。
盡管如此，還是有許多新的聚合酶抑制劑正處于丙肝治療的研發(fā)之中,。羅氏公司憑借R1626和R7128這兩只藥物搶占了領(lǐng)先地位,，其中R7128由Pharmasset公司許可。專家們認(rèn)為,，這兩只藥物中,，R7128的吸引力更大，因?yàn)榈侥壳盀橹梗@只藥物的耐受性比較好,，而另一只藥物R1626的如中性粒細(xì)胞減少癥的血液學(xué)毒性卻比較大,。在先天丙肝患者中，與Telaprevir相比,，R7128與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物合用時(shí),，能獲得較快的病毒應(yīng)答率，且治療4周后,，R7128和Telaprevir組無(wú)法測(cè)定HCVRNA水平的比例分別為85%和79%,。對(duì)蛋白酶抑制劑中大多數(shù)的藥物來(lái)說(shuō)，具有抗病毒活性的新一代的蛋白酶抑制劑是否能進(jìn)入臨床仍然有待觀察,。
其他靶標(biāo)：挑戰(zhàn)耐藥性
與艾滋病病毒一樣,，丙肝病毒未來(lái)的治療方法中將會(huì)不可避免地涉及那些具有不同作用機(jī)制的創(chuàng)新藥物的復(fù)合療法。從短期來(lái)看,，這些藥物將會(huì)先和目前以干擾素為基礎(chǔ)的藥物合用,。隨著時(shí)間的推移，有潛力的抗病毒復(fù)方治療方法將能代替以干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療方法,。但是,，艾滋病病毒流行病學(xué)的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，由于丙肝病毒具有較高的不均勻性和突變率,，即使隨著比較專一的蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑的使用,，也可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性。因此,，開(kāi)發(fā)其他的針對(duì)丙肝病毒靶標(biāo)的藥物是比較重要的,，尤其是這些靶標(biāo)是針對(duì)病毒繁殖周期中的不同階段。
許多親環(huán)素抑制劑,，諸如Debiopharm公司的Debio-025,、諾華公司的NIM811、Scynexis公司的SCY-635都已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ或Ⅱ期臨床,。親環(huán)素已經(jīng)被證明是支持HCV復(fù)制的一個(gè)很重要的因素,。另一種很有潛力，并且比較有希望用來(lái)治療HCV感染的途徑將是抑制病毒入侵細(xì)胞,。XTL生物制藥,、Replicor、Progenics制藥,、Samaritan制藥和Trimeris公司都已經(jīng)有HCV融合,、侵入抑制劑項(xiàng)目進(jìn)入臨床前研究階段。
在接下來(lái)的5~10年內(nèi),，創(chuàng)新的抗丙肝病毒治療藥物將會(huì)給這個(gè)領(lǐng)域帶來(lái)突破,，這種突破諸如提高治愈率,、減少用藥次數(shù)和時(shí)間、提高患者用藥的順應(yīng)性,、提高藥物的安全性,、用藥更加方便如口服給藥。更重要的是,，正在增多的丙肝患者對(duì)獲得創(chuàng)新治療藥物寄予厚望,，這將推動(dòng)抗丙肝治療藥物的進(jìn)展。
目前以干擾素為基礎(chǔ)的為期48周的治療方法的治療費(fèi)用為3.5萬(wàn)美元,。引入創(chuàng)新性的抗丙肝病毒藥物將至少會(huì)使治療費(fèi)用翻3番,。因此，到2017年,，全球丙肝治療藥物的市場(chǎng)將飆升至100億~150億美元,，而2002年這一市場(chǎng)僅為20億美元。
目前,，許多小型生物技術(shù)公司已經(jīng)與大型制藥企業(yè)開(kāi)展了多層面的合作,，并獲得了大制藥巨頭的資金資助。丙肝藥物已為小型生物技術(shù)公司帶來(lái)了多重的,、具有創(chuàng)造性的利潤(rùn)來(lái)源,。（生物谷Bioon.com）
