核苷類似物是近年來乙肝抗病毒藥物研究的熱點，進展很快,。核苷類似物在人體內(nèi),，通過磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，具有抗病毒作用,，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性,，并與核苷競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成,，使病毒的復制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用,。因起效快、使用方便,、價格便宜和無特異性不良反應(yīng)的特點,，核苷類似物成為近年來肝炎藥物市場上的“寵兒”,，同時也成為了各企業(yè)競爭的焦點。目前,，核苷類抗HBV藥物的研發(fā)在國際上非?；钴S，出現(xiàn)一系列應(yīng)用前景看好的化合物,。 拉米夫定 比較早的核苷類似物是拉米夫定,，但隨著研究的不斷深入，拉米夫定目前受到了新一代藥物的巨大挑戰(zhàn),。 近年來,，LAM治療慢性乙型肝炎的臨床研究報道很多，口服劑量多為100mg/天,，療程1年以上,，于服藥2~4周后，血清HBV DNA水平明顯下降,，陰轉(zhuǎn)率可達90%,。1年時,，HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率約20%~25%,，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅為15%~20%。經(jīng)肝活檢復查,，肝臟炎癥壞死病變明顯改善,，肝纖維化程度也有減輕。但過早停藥,，多數(shù)病人可見復發(fā),。 但乙肝病毒對拉米夫定已出現(xiàn)抗藥性。慢性乙型肝炎受試者應(yīng)用拉米夫定治療3個月后,，即使正在治療當中,，HBV DNA也會升高到用藥前水平，即產(chǎn)生了拉米夫定的抗藥性,。在治療一年后有16%~32%的受試者發(fā)生YMDD變異,，當治療5年后這一比例升高到69%。隨著拉米夫定治療時間的延長,，抗藥性大約每年增加25%,。因此，很多乙肝病毒感染受試者在持續(xù)拉米夫定治療中都會在某個時間發(fā)生拉米夫定抗藥性,。 恩替卡韋 百時美施貴寶研發(fā)的抗病毒新藥恩替卡韋曾被FDA給予優(yōu)先審核資格,，日前已獲FDA批準上市。 恩替卡韋能抑制HBV DNA聚合酶,， 每日1mg即可使HBV DNA顯著抑制,， 與LAM對DNAP的作用位點不同,， 所以對LAM治療中YMDD變異有效。恩替卡韋主要用于治療 HBV 活動性復制和有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或AST）持續(xù)升高或組織學檢查顯示活動性肝病的成年慢性乙肝患者,。恩替卡韋不但對野毒株具有顯著抑制作用,，而且對基因突變株也具有同樣的抑制作用。并且對拉米夫定的耐藥病毒株仍然敏感,。恩替卡韋的Ⅲ期臨床試驗顯示其對初治病人和拉米夫定失效的病人在抑制病毒強度,、改善肝臟組織學的作用和抗耐藥性等方面都比拉米夫定更勝一籌。 但是,，恩替卡韋不能治愈慢性乙肝或阻止 HBV 傳染 ,。對恩替卡韋或其中的成分過敏者不能服用。一些患者在停用恩替卡韋后病情有加重的情況,，因此要求患者要定時做血液檢查以檢測肝臟的功能,。 恩替卡韋尚未在兒童中進行研究，因此不推薦用于 16 歲以下的患者,。恩替卡韋對于妊娠者的安全性和妊娠婦女服用恩替卡韋是否能夠預(yù)防把HBV傳染給嬰兒也尚未獲得確定,。 阿德福韋酯 一種新型抗乙型肝炎病毒藥物阿德福韋酯的也將在今年推出。 阿德福韋酯是腺苷單磷酸的非環(huán)核苷酸類似物,，在體外對乙型肝炎病毒傳染的人類肝細胞系有抗病毒活性,，能夠抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶和DNA聚合酶活性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),，阿德福韋酯不但能夠有效抑制野生型HBV,，還能夠抑制拉米夫定耐藥性HBV突變株，改善肝功能和肝組織病變,。 阿德福韋酯是阿德福韋的前藥,，由于阿德福韋的磷酸酯基帶負電荷，口服后在腸內(nèi)吸收不佳,，因此開發(fā)了其前藥——阿德福韋酯,，以提高生物利用度?？诜笄八幉糠盅杆俦货ッ杆忉尫懦鲇坞x的阿德福韋進入門靜脈和全身循環(huán),。 大規(guī)模的臨床研究證實，阿德福韋酯對HBeAg 陽性或HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者均有很好的療效和安全性,。研究顯示,，對于使用拉米夫定出現(xiàn)病毒變異而耐藥的患者有很好的療效。對于拉米夫定耐藥的慢性乙肝病人使用阿德福韋酯10mg治療能快速和明顯地降低血清HBV DNA水平,，無論基線拉米夫定耐藥HBV DNA聚合酶變異種類如何,，結(jié)果都一致。 我國第一個研制成功的阿德福韋酯（商品名：代?。?，已經(jīng)在2003年8月~2004年10月在6個研究中心完成了治療慢性乙型肝炎的臨床研究,。在既往拉米夫定抗藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎受試者中，代丁10mg/天治療48周的療效顯著優(yōu)于拉米夫定,。代丁治療的不良事件發(fā)生率與拉米夫定組相當,，對腎功能無影響。在24名中國健康志愿者中進行了代丁的安全性和耐受性的臨床研究,。結(jié)果顯示：單次給予代丁片劑5~60 mg后,，所有24名健康受試者的生命體征、精神狀態(tài)和行為均無不良影響,，且在5mg（60mg范圍內(nèi)檢查所有受試者均無異常,。研究認為，代丁片劑在劑量5mg~60mg范圍內(nèi)無任何不良反應(yīng)發(fā)生,， 說明在中國健康受試者中的安全性和耐受性良好,。在既往拉米夫定抗藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎受試者中，代丁10mg/天治療48周的病毒應(yīng)答率和ALT復常率分別為61.9%和54.3%,，顯著優(yōu)于拉米夫定100mg/天組的29.8%和33.7%,。代丁治療的不良事件發(fā)生率與拉米夫定組相當，對腎功能無影響,。表明代丁對中國拉米夫定抗藥性患者有顯著的療效,，對這一患者群體的治療帶來了新的希望。 縱觀而論,，乙肝用藥新一輪研發(fā)和市場的爭奪戰(zhàn)已經(jīng)打響,。企業(yè)的良性競爭對于臨床醫(yī)生來說是好事,，可以讓醫(yī)生有更多,、更好的選擇。不斷涌現(xiàn)更多經(jīng)濟有效的藥物是臨床醫(yī)生和乙肝患者的共同希望,。 （轉(zhuǎn)載自《醫(yī)藥經(jīng)濟報》）
