核苷類似物是近年來乙肝抗病毒藥物研究的熱點(diǎn),，進(jìn)展很快,。核苷類似物在人體內(nèi)，通過磷酸化成為三磷酸核苷類似物后,，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性,，并與核苷競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒的DNA鏈,，終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用,。因起效快,、使用方便、價(jià)格便宜和無特異性不良反應(yīng)的特點(diǎn),，核苷類似物成為近年來肝炎藥物市場(chǎng)上的“寵兒”,，同時(shí)也成為了各企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。目前,，核苷類抗HBV藥物的研發(fā)在國(guó)際上非?；钴S，出現(xiàn)一系列應(yīng)用前景看好的化合物,。 拉米夫定 比較早的核苷類似物是拉米夫定,，但隨著研究的不斷深入,，拉米夫定目前受到了新一代藥物的巨大挑戰(zhàn)。 近年來,，LAM治療慢性乙型肝炎的臨床研究報(bào)道很多,，口服劑量多為100mg/天，療程1年以上,，于服藥2~4周后,，血清HBV DNA水平明顯下降，陰轉(zhuǎn)率可達(dá)90%,。1年時(shí),，HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率約20%~25%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅為15%~20%,。經(jīng)肝活檢復(fù)查,，肝臟炎癥壞死病變明顯改善，肝纖維化程度也有減輕,。但過早停藥,，多數(shù)病人可見復(fù)發(fā)。 但乙肝病毒對(duì)拉米夫定已出現(xiàn)抗藥性,。慢性乙型肝炎受試者應(yīng)用拉米夫定治療3個(gè)月后,，即使正在治療當(dāng)中，HBV DNA也會(huì)升高到用藥前水平,，即產(chǎn)生了拉米夫定的抗藥性,。在治療一年后有16%~32%的受試者發(fā)生YMDD變異，當(dāng)治療5年后這一比例升高到69%,。隨著拉米夫定治療時(shí)間的延長(zhǎng),，抗藥性大約每年增加25%。因此,，很多乙肝病毒感染受試者在持續(xù)拉米夫定治療中都會(huì)在某個(gè)時(shí)間發(fā)生拉米夫定抗藥性,。 恩替卡韋 百時(shí)美施貴寶研發(fā)的抗病毒新藥恩替卡韋曾被FDA給予優(yōu)先審核資格，日前已獲FDA批準(zhǔn)上市,。 恩替卡韋能抑制HBV DNA聚合酶,， 每日1mg即可使HBV DNA顯著抑制， 與LAM對(duì)DNAP的作用位點(diǎn)不同,， 所以對(duì)LAM治療中YMDD變異有效,。恩替卡韋主要用于治療 HBV 活動(dòng)性復(fù)制和有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或AST）持續(xù)升高或組織學(xué)檢查顯示活動(dòng)性肝病的成年慢性乙肝患者。恩替卡韋不但對(duì)野毒株具有顯著抑制作用,，而且對(duì)基因突變株也具有同樣的抑制作用,。并且對(duì)拉米夫定的耐藥病毒株仍然敏感。恩替卡韋的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示其對(duì)初治病人和拉米夫定失效的病人在抑制病毒強(qiáng)度,、改善肝臟組織學(xué)的作用和抗耐藥性等方面都比拉米夫定更勝一籌,。 但是,，恩替卡韋不能治愈慢性乙肝或阻止 HBV 傳染 。對(duì)恩替卡韋或其中的成分過敏者不能服用,。一些患者在停用恩替卡韋后病情有加重的情況,，因此要求患者要定時(shí)做血液檢查以檢測(cè)肝臟的功能。 恩替卡韋尚未在兒童中進(jìn)行研究,，因此不推薦用于 16 歲以下的患者,。恩替卡韋對(duì)于妊娠者的安全性和妊娠婦女服用恩替卡韋是否能夠預(yù)防把HBV傳染給嬰兒也尚未獲得確定。 阿德福韋酯 一種新型抗乙型肝炎病毒藥物阿德福韋酯的也將在今年推出,。 阿德福韋酯是腺苷單磷酸的非環(huán)核苷酸類似物,，在體外對(duì)乙型肝炎病毒傳染的人類肝細(xì)胞系有抗病毒活性，能夠抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶和DNA聚合酶活性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn),，阿德福韋酯不但能夠有效抑制野生型HBV，還能夠抑制拉米夫定耐藥性HBV突變株,，改善肝功能和肝組織病變,。 阿德福韋酯是阿德福韋的前藥，由于阿德福韋的磷酸酯基帶負(fù)電荷,，口服后在腸內(nèi)吸收不佳,，因此開發(fā)了其前藥——阿德福韋酯，以提高生物利用度,?？诜笄八幉糠盅杆俦货ッ杆忉尫懦鲇坞x的阿德福韋進(jìn)入門靜脈和全身循環(huán)。 大規(guī)模的臨床研究證實(shí),，阿德福韋酯對(duì)HBeAg 陽性或HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者均有很好的療效和安全性,。研究顯示，對(duì)于使用拉米夫定出現(xiàn)病毒變異而耐藥的患者有很好的療效,。對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙肝病人使用阿德福韋酯10mg治療能快速和明顯地降低血清HBV DNA水平,，無論基線拉米夫定耐藥HBV DNA聚合酶變異種類如何，結(jié)果都一致,。 我國(guó)第一個(gè)研制成功的阿德福韋酯（商品名：代?。?，已經(jīng)在2003年8月~2004年10月在6個(gè)研究中心完成了治療慢性乙型肝炎的臨床研究,。在既往拉米夫定抗藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎受試者中，代丁10mg/天治療48周的療效顯著優(yōu)于拉米夫定,。代丁治療的不良事件發(fā)生率與拉米夫定組相當(dāng),，對(duì)腎功能無影響。在24名中國(guó)健康志愿者中進(jìn)行了代丁的安全性和耐受性的臨床研究,。結(jié)果顯示：?jiǎn)未谓o予代丁片劑5~60 mg后,，所有24名健康受試者的生命體征,、精神狀態(tài)和行為均無不良影響，且在5mg（60mg范圍內(nèi)檢查所有受試者均無異常,。研究認(rèn)為,，代丁片劑在劑量5mg~60mg范圍內(nèi)無任何不良反應(yīng)發(fā)生， 說明在中國(guó)健康受試者中的安全性和耐受性良好,。在既往拉米夫定抗藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎受試者中,，代丁10mg/天治療48周的病毒應(yīng)答率和ALT復(fù)常率分別為61.9%和54.3%，顯著優(yōu)于拉米夫定100mg/天組的29.8%和33.7%,。代丁治療的不良事件發(fā)生率與拉米夫定組相當(dāng),，對(duì)腎功能無影響。表明代丁對(duì)中國(guó)拉米夫定抗藥性患者有顯著的療效,，對(duì)這一患者群體的治療帶來了新的希望,。 縱觀而論，乙肝用藥新一輪研發(fā)和市場(chǎng)的爭(zhēng)奪戰(zhàn)已經(jīng)打響,。企業(yè)的良性競(jìng)爭(zhēng)對(duì)于臨床醫(yī)生來說是好事,，可以讓醫(yī)生有更多、更好的選擇,。不斷涌現(xiàn)更多經(jīng)濟(jì)有效的藥物是臨床醫(yī)生和乙肝患者的共同希望,。 （轉(zhuǎn)載自《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》）
