近年來，各類抗生素與抗菌藥耐藥菌發(fā)展迅速,。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）,、耐青霉素肺炎鏈球菌（ＰＲＳＰ）、耐萬古霉素腸球菌（ＶＲＥ）,、超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ＥＳＢＬ）,、ＡｍｐＣ酶與金屬β－內(nèi)酰胺酶（ＭＢＬ）產(chǎn)生菌、多種耐藥性結(jié)核桿菌（ＭＤＲＭＴ）等的出現(xiàn),，給臨床治療造成嚴(yán)重困難,，因而國內(nèi)外都更加關(guān)注抗耐藥菌藥物的研發(fā)。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所張致平教授介紹了為控制耐藥菌感染,、探索抗耐藥菌藥物采用的三種基本策略,。 ?。e極研發(fā)創(chuàng)新抗菌藥物 張致平說,，研究具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu),、新作用機(jī)制,、新作用靶位的新抗菌藥是克服病原菌耐藥性的有效途徑,。近年已有三種主要抗革蘭氏陽性（Ｇ＋）耐藥菌的新藥和兩種具有新作用機(jī)制的強(qiáng)力抗真菌抗生素上市，還有一些頗具前景的化合物正在研究之中,?！? 新鏈陽霉素（奎奴普汀／達(dá)福普?。常啊茫罚埃┯涉滉柮顾亟?jīng)修飾制得,。與細(xì)菌核糖體５０Ｓ亞基結(jié)合，抑制蛋白合成,。對Ｇ＋菌有很強(qiáng)的抗菌作用,，包括ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ,、ＶＲＥ,。 利奈唑酮為全新的合成的惡唑烷酮類化合物,。與細(xì)菌核糖體結(jié)合,，妨礙翻譯過程中７０Ｓ′起始復(fù)合物的形成，抑制蛋白質(zhì)的合成,。對葡萄球菌,、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌,、糞腸球菌,、屎腸球菌等Ｇ＋菌有強(qiáng)大的抗菌活性，對ＭＲＳＡ,、ＰＲＳＰ,、ＶＲＥ仍然保持高度活性?！? 達(dá)托霉素為酸性脂肽類抗生素,，通過改變細(xì)菌細(xì)胞膜電位，阻斷細(xì)胞膜輸送氨基酸,，干擾肽聚糖合成,。對各種Ｇ＋球菌，包括ＭＲＳＡ,、ＶＲＥ等有強(qiáng)大殺菌作用,。 卡泊芬凈由ＰｎｅｎｕｍｏｃａｎｄｉｎＢ０半合成制得的半合成脂肽類抗生素,，抑制β－１,，３－葡聚糖合成酶活性比原抗生素強(qiáng)７０～１００倍,。對曲霉菌屬和念珠菌屬有強(qiáng)大的抗真菌作用，對若干絲狀真菌也有作用,?！? 米卡芬凈由ＰｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎＡ０修飾制得。對念珠菌屬,、曲菌屬具有廣泛抗真菌作用,，對耐氟康唑與依曲康唑的念珠菌亦有作用。對念珠菌的作用是殺菌,，對曲霉菌屬則是抑制發(fā)芽與菌絲延長,。 ?。F(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)修飾 在作用機(jī)制和耐藥機(jī)理與構(gòu)效關(guān)系研究成就的指導(dǎo)下,，修飾現(xiàn)有抗生素與合成抗菌藥的結(jié)構(gòu)，是尋找抗耐藥性細(xì)菌藥物的另一重要途徑,?！? 張致平介紹，近年經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)成功的新藥有抗生素３種（泰利霉素,、比阿培南,、益他培南），合成抗菌藥４種（巴洛沙星,、帕珠沙星,、魯利沙星、吉米沙星）,，抗真菌藥兩種（伏立康唑,、磷氟康唑）?！? β－內(nèi)酰胺類抗生素克服β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌的策略有三：一是β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與抗生素合用,，保護(hù)抗生素免遭分解；二是修飾抗生素結(jié)構(gòu),，降低酶底物結(jié)構(gòu)適應(yīng)性,；三是修飾抗生素結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)青霉素結(jié)合蛋白的親和力,。如比阿培南和益他培南就是通過改變青霉素主核,，降低底物結(jié)構(gòu)適應(yīng)性而研發(fā)的新抗生素?！? 氨基糖苷類抗生素的耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶,、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等修飾酶，使特定的羥基或氨基發(fā)生磷酸化,、乙?；蛳佘栈АＲ虼?，選擇地消去氨基糖苷分子中的某些羥基,、烷化氨基、以羥基氨基酸?；囟ǖ陌被?，可有效地克服耐藥性,。如地貝卡星,、奈替米星、阿米卡星,、阿貝卡星等,。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機(jī)制為：作用靶位變異,，降低大環(huán)內(nèi)酯對核糖體的親和性,；細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性降低；主動外排進(jìn)入菌體內(nèi)的藥物,；產(chǎn)生分解大內(nèi)酯環(huán)或修飾特定基團(tuán)的滅活酶等,。在克服耐藥性探索中發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯、酰內(nèi)酯,、去氫內(nèi)酯,、大環(huán)內(nèi)酯－４′－氨碳酸酯四個系列有前景的結(jié)構(gòu)。如２００１年上市的具有酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的泰利霉素對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌尤其對肺炎球菌有很強(qiáng)的作用,，用于呼吸系統(tǒng)感染,。 喹諾酮類抗菌藥近年來上市的喹諾酮類藥物有莫替沙星,、佳替沙星,、吉米沙星，正在開發(fā)中的有西他沙星,、ＤＣ－７５６,、ＤＱ－１１３、ＤＷ－２８６,、ＨＳＲ－９０３,、Ｔ－３８１１等。如吉米沙星可均衡地作用于兩個靶位（細(xì)菌ＤＮＡ促旋酶與ＤＮＡ拓?fù)洚悩?gòu)酶ＩＶ）,，抗菌性能優(yōu)于現(xiàn)有應(yīng)用品種,。巴洛沙星抗葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等Ｇ＋菌的活性比氧氟沙星,、環(huán)丙沙星強(qiáng),，與妥舒沙星相似，對支原體,、衣原體的活性也比氧氟沙星,、環(huán)丙沙星強(qiáng)?！? 唑類抗真菌藥近年上市可用于深部真菌感染的唑類抗真菌新藥有伏立康唑,、磷氟康唑。伏立康唑?qū)δ头颠虻哪钪榫鷮儆辛己米饔?，抗曲霉菌屬作用比依曲康唑?qiáng),，適用于侵襲性曲霉菌病及嚴(yán)重真菌感染。磷氟康唑是氟康唑的前藥,，溶解性好,，可減少輸液量，減輕循環(huán)系統(tǒng)負(fù)擔(dān),，適用于念珠菌屬,、隱球菌屬真菌引起的真菌血癥、呼吸,、消化道,、尿路真菌病、腹膜炎,、腦膜炎等,。 ?。邪l(fā)抗菌藥物輔助劑 張致平指出,，除對抗菌藥物自身的研究不斷深入外，現(xiàn)在很多研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)將重心轉(zhuǎn)移到那些對抗菌藥物發(fā)揮抗感染作用有協(xié)同,、調(diào)節(jié)作用的輔助劑研究上,。比較被人們關(guān)注的抗菌藥物輔助劑主要有下列幾種?！? 抗菌增強(qiáng)劑,。β－內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑ＭＣ－２７０２５２、ＭＣ－２００６１６與β－內(nèi)酰胺類抗生素并用可使抗ＭＲＳＡ的最小抑菌濃度大幅度下降,?？拐婢鰪?qiáng)劑ＤＵ－６８５９ａ本身無抗真菌活性，但與兩性霉素Ｂ,、唑類抗真菌藥合用對白色念珠菌有明顯的增效作用,?！? 抗生素滅活酶抑制劑。臨床分離的β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌絕大多數(shù)是β－內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌,，并用β－內(nèi)酰胺酶抑制劑當(dāng)可克服此種耐藥性,。近年來發(fā)現(xiàn)的新β－內(nèi)酰胺酶抑制劑有Ｃ型β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，金屬β－內(nèi)酰胺酶抑制劑,，抑制Ａ,、Ｂ、Ｃ,、Ｄ型酶的廣譜β－內(nèi)酰胺酶抑制劑,。 增強(qiáng)藥物膜滲透性,。在抗生素作用下,，細(xì)菌外膜發(fā)生變異，藥物不能滲入,，是細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的普遍機(jī)制之一,。設(shè)法啟動新的通透孔道，提高藥物滲透性,，或并用滲透性促進(jìn)劑均可改善此種耐藥性。若干帶有兒茶酚或羥吡酮部分結(jié)構(gòu)的頭孢菌素,，如ＬＢ－１０５１７與ＭＴ－０７０３－Ｓ等可經(jīng)由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體系介導(dǎo)透過菌膜,，對起因于Ｐｏｒｉｎ蛋白變異的亞胺培南耐藥性綠膿桿菌有抗菌活性，對耐氧氟沙星的綠膿桿菌亦有作用,?！? 外排泵抑制劑。細(xì)菌細(xì)胞膜上存在一類蛋白,，在能量支持下,，可將藥物選擇或非選擇性地泵出胞外，使菌體內(nèi)的藥物濃度降低而導(dǎo)致耐藥,。這是細(xì)菌獲得耐藥性的又一普遍機(jī)制,。抑制此類蛋白（外排泵）可改善耐藥性。近年發(fā)現(xiàn)多種外排泵抑制劑,，如Ｔｅｔ泵抑制劑１３－ＣＰＴＣ與多西環(huán)素合用可抗耐四環(huán)素的大腸埃希菌等細(xì)菌,。ＮｏｒＡ泵抑制劑ＩＮＦ－２７１可抑制ＮｏｒＡ泵，增強(qiáng)環(huán)丙沙星對ＮｏｒＡ表達(dá)細(xì)菌與多重耐藥性金黃色葡萄球菌的活性,。 （新華社提供,，未經(jīng)許可，嚴(yán)禁轉(zhuǎn)載）
