1,、國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀及要求 建國(guó)以來(lái),，我國(guó)已建立了一個(gè)比較完整的醫(yī)藥工業(yè)體系,，我國(guó)生產(chǎn)的原料藥品種已達(dá)千種以上，年產(chǎn)量也超過(guò)10萬(wàn)噸,，基本上保證了人民用藥的需要,，但與世界先進(jìn)水平相比差距仍相當(dāng)大。目前我國(guó)生產(chǎn)的絕大多數(shù)藥品均系仿制國(guó)外研制的新藥,，而我國(guó)自行設(shè)計(jì)創(chuàng)制的新藥，據(jù)統(tǒng)計(jì)先后曾有100余種,，但能大量生產(chǎn)供應(yīng)市場(chǎng)的一線藥物很少,，迄今還沒(méi)有一個(gè)新藥能在國(guó)外注冊(cè)，進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng),。1987年我國(guó)出口的藥品主要是一些專利過(guò)期的仿制品,，雖達(dá)2萬(wàn)多噸，但僅換取了3億多美元,，而同年SKF藥廠的一個(gè)創(chuàng)新藥品甲氰咪呱的年銷售額就達(dá)7億美元,。因此若沒(méi)有自己的創(chuàng)新藥品是不可能參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的。面對(duì)目前的形勢(shì),，必須立刻加強(qiáng)新藥的研究與開(kāi)發(fā),。即使如此，其研究成果（新藥上市）亦將在2000年以后,，這是因?yàn)橐粋€(gè)新藥的開(kāi)發(fā)周期（自研究至生產(chǎn)）平均約需10—15年,。 2、藥物設(shè)計(jì)的現(xiàn)狀與趨勢(shì) 藥物化學(xué)的任務(wù)是整個(gè)新藥研究開(kāi)發(fā)的前期,，即設(shè)計(jì)并合成有效的化合物,。傳統(tǒng)的方法是合成大量的化合物進(jìn)行藥效篩選，命中率約為萬(wàn)分之一,，研究的周期長(zhǎng),，因此耗資甚大。但由于成功的新藥利潤(rùn)高,，因而一些制藥企業(yè)都把新藥開(kāi)發(fā)作為其生命線,。為了提高成功的可能性，創(chuàng)制新藥通常多選用具有新型結(jié)構(gòu)并有確切藥理作用的天然產(chǎn)物或已知的合成藥物為先導(dǎo)物,，通過(guò)藥物設(shè)計(jì)進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾,、簡(jiǎn)化，使之更能適應(yīng)于疾病的治療,。隨著許多重要生命過(guò)程的調(diào)節(jié)機(jī)理以及病理變化因素,，特別是體內(nèi)神經(jīng)介質(zhì)、酶,、受體等在生命過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用被逐步闡明,，調(diào)節(jié)體內(nèi)某些過(guò)程用以控制疾病的發(fā)展或糾正病理變化已經(jīng)成為新藥研究追求的主要方向,。近年來(lái)國(guó)際上在新藥設(shè)計(jì)上的一些趨勢(shì)分別是： (1)酶抑制劑的研究。許多藥物能與酶結(jié)合,，改變了酶的特性,，使之不能再起類似的催化，從而干擾了有關(guān)的生化反應(yīng),，產(chǎn)生了藥物的效應(yīng),。例如毒扁豆堿或新斯的明用以治療重癥肌無(wú)力，青霉素或頭孢菌素類抗生素干擾了細(xì)菌的羧肽酶和轉(zhuǎn)肽酶,，使細(xì)菌不能合成細(xì)胞壁,，從而導(dǎo)致細(xì)菌的死亡等。近年來(lái)揭示了大量酶反應(yīng)的歷程細(xì)節(jié),，也闡明了一些酶的三維結(jié)構(gòu),。據(jù)此有可能設(shè)計(jì)具有一定目標(biāo)的新藥物。其中受人注目的有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑及腎素抑制劑和3-羥基-3-甲基-戊二輔酶A（HMG－COA）還原酶抑制劑等,。 生物體內(nèi)有著眾多的酶系,，隨著對(duì)一些在生理上至關(guān)重要的內(nèi)源性物質(zhì)功能的認(rèn)識(shí)，各系統(tǒng)的酶的抑制劑將不斷問(wèn)世,。 (2)受體拮抗劑,。受體是一種特異性大分子。內(nèi)源性的激素或神經(jīng)遞質(zhì),，在極低濃度就能和有關(guān)受體相互作用,，生成可逆性復(fù)合物，啟動(dòng)功能性變化,，如開(kāi)啟離子通道或激活有關(guān)的酶,，最終導(dǎo)致生理變化。藥物作用在同一受體,，若產(chǎn)生類似的生物效應(yīng)則稱為激活劑,，若與受體結(jié)合，但并不隨著產(chǎn)生生理作用,，卻阻礙了激素,，遞質(zhì)等物質(zhì)與受體結(jié)合則稱拮抗劑或阻斷劑。許多藥物是受體的拮抗劑,。大多數(shù)受體是嵌入于細(xì)胞膜的脂蛋白或糖蛋白,，其結(jié)構(gòu)較酶更為復(fù)雜，除了少數(shù)受體的結(jié)構(gòu)已經(jīng)深入研究外,，大多數(shù)受體的結(jié)構(gòu)還不甚明了,。往往只能通過(guò)一系列激動(dòng)劑和拮抗劑，以間接推測(cè)受體和藥物結(jié)合的方式,。由于受體蛋白長(zhǎng)長(zhǎng)的肽鏈很易纏卷,，常有一個(gè)或幾個(gè)低自由能的構(gòu)象存在,，互變的能障也低，因此可以存在幾種不同的亞型,。例如腎上腺素的受體有α-型和β-型,，而α-型又可分為α-1及α-2，β-型也可分為β-1及β-2,，多巴胺受體可區(qū)分為DA1和DA2型,。藥物結(jié)構(gòu)有所改變時(shí)，與不同構(gòu)象的受體亞型的親和力可發(fā)生變化,，若所成復(fù)合物能量愈低則愈穩(wěn)定,。藥物結(jié)合在不同受體亞型可產(chǎn)生不同效應(yīng)，合理性藥物設(shè)計(jì)在于尋找特異性強(qiáng),，專一地作用于某一亞型的藥物。 如上所述,，隨著人們對(duì)各種受體結(jié)構(gòu),，功能的逐步了解，今后有可能設(shè)計(jì)各種具有不同專一性功能的藥物,。 (3)已知藥物的結(jié)構(gòu)改造,。在新藥發(fā)現(xiàn)中，藥物化學(xué)的主要作用有二：一是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,，該過(guò)程可以是廣篩的結(jié)果,，也可是合理設(shè)計(jì)的結(jié)果；二是根據(jù)先導(dǎo)化合物,，進(jìn)一步優(yōu)化,，即化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾、簡(jiǎn)化,，獲得實(shí)用的藥物,。最近幾年，國(guó)際上每年約創(chuàng)制新藥60個(gè)左右,，而真正導(dǎo)向研究而獲得全新結(jié)構(gòu)的并不多,，大部分均屬于現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)改造。當(dāng)一個(gè)有效藥物問(wèn)世后,，往往就其基本結(jié)構(gòu)作各種改變,，從而進(jìn)一步提高療效，改進(jìn)副作用,。此外亦可避開(kāi)其專利權(quán)而開(kāi)發(fā)具有相似功效的新化合物,。如巰甲脯氨酸（Captopril）的成功，導(dǎo)致了ACE抑制劑研究的高潮,。人們發(fā)現(xiàn)Captopril分子中的巰基與其副作用——過(guò)敏性皮疹,、味覺(jué)障礙,、半衰期短——有關(guān)。由此Merck藥廠開(kāi)發(fā)了新藥苯酯丙脯酸（Enalapril）,，其療效優(yōu)于Captopril,。利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)新藥特別受到重視，如氟哌酸（Norfloxacin）的問(wèn)世,，導(dǎo)致了氟化喹酮酸抗菌藥物研究的高潮,，據(jù)統(tǒng)計(jì)1991年喹酮酸類抗菌藥物的年銷售額超過(guò)13億美元，是抗菌藥物中年增長(zhǎng)率最高的一類,。有人將氟代喹酸類藥物的開(kāi)發(fā)稱之為抗菌藥物的第四代革命,。 （轉(zhuǎn)摘自“中國(guó)藥網(wǎng)”）