1,、國內(nèi)現(xiàn)狀及要求 建國以來,，我國已建立了一個比較完整的醫(yī)藥工業(yè)體系，我國生產(chǎn)的原料藥品種已達(dá)千種以上,，年產(chǎn)量也超過10萬噸,，基本上保證了人民用藥的需要，但與世界先進(jìn)水平相比差距仍相當(dāng)大,。目前我國生產(chǎn)的絕大多數(shù)藥品均系仿制國外研制的新藥,，而我國自行設(shè)計(jì)創(chuàng)制的新藥，據(jù)統(tǒng)計(jì)先后曾有100余種,，但能大量生產(chǎn)供應(yīng)市場的一線藥物很少,，迄今還沒有一個新藥能在國外注冊，進(jìn)入國際市場,。1987年我國出口的藥品主要是一些專利過期的仿制品,，雖達(dá)2萬多噸，但僅換取了3億多美元,，而同年SKF藥廠的一個創(chuàng)新藥品甲氰咪呱的年銷售額就達(dá)7億美元,。因此若沒有自己的創(chuàng)新藥品是不可能參與國際競爭的。面對目前的形勢,，必須立刻加強(qiáng)新藥的研究與開發(fā),。即使如此，其研究成果（新藥上市）亦將在2000年以后,，這是因?yàn)橐粋€新藥的開發(fā)周期（自研究至生產(chǎn)）平均約需10—15年,。 2、藥物設(shè)計(jì)的現(xiàn)狀與趨勢 藥物化學(xué)的任務(wù)是整個新藥研究開發(fā)的前期,，即設(shè)計(jì)并合成有效的化合物,。傳統(tǒng)的方法是合成大量的化合物進(jìn)行藥效篩選，命中率約為萬分之一,，研究的周期長,，因此耗資甚大。但由于成功的新藥利潤高，因而一些制藥企業(yè)都把新藥開發(fā)作為其生命線,。為了提高成功的可能性,，創(chuàng)制新藥通常多選用具有新型結(jié)構(gòu)并有確切藥理作用的天然產(chǎn)物或已知的合成藥物為先導(dǎo)物，通過藥物設(shè)計(jì)進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾,、簡化,，使之更能適應(yīng)于疾病的治療。隨著許多重要生命過程的調(diào)節(jié)機(jī)理以及病理變化因素,，特別是體內(nèi)神經(jīng)介質(zhì),、酶、受體等在生命過程中的調(diào)節(jié)作用被逐步闡明,，調(diào)節(jié)體內(nèi)某些過程用以控制疾病的發(fā)展或糾正病理變化已經(jīng)成為新藥研究追求的主要方向,。近年來國際上在新藥設(shè)計(jì)上的一些趨勢分別是： (1)酶抑制劑的研究。許多藥物能與酶結(jié)合,，改變了酶的特性,，使之不能再起類似的催化，從而干擾了有關(guān)的生化反應(yīng),，產(chǎn)生了藥物的效應(yīng),。例如毒扁豆堿或新斯的明用以治療重癥肌無力，青霉素或頭孢菌素類抗生素干擾了細(xì)菌的羧肽酶和轉(zhuǎn)肽酶,，使細(xì)菌不能合成細(xì)胞壁,，從而導(dǎo)致細(xì)菌的死亡等。近年來揭示了大量酶反應(yīng)的歷程細(xì)節(jié),，也闡明了一些酶的三維結(jié)構(gòu),。據(jù)此有可能設(shè)計(jì)具有一定目標(biāo)的新藥物。其中受人注目的有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑及腎素抑制劑和3-羥基-3-甲基-戊二輔酶A（HMG－COA）還原酶抑制劑等,。 生物體內(nèi)有著眾多的酶系,，隨著對一些在生理上至關(guān)重要的內(nèi)源性物質(zhì)功能的認(rèn)識，各系統(tǒng)的酶的抑制劑將不斷問世,。 (2)受體拮抗劑,。受體是一種特異性大分子。內(nèi)源性的激素或神經(jīng)遞質(zhì),，在極低濃度就能和有關(guān)受體相互作用,，生成可逆性復(fù)合物，啟動功能性變化,，如開啟離子通道或激活有關(guān)的酶,，最終導(dǎo)致生理變化。藥物作用在同一受體,，若產(chǎn)生類似的生物效應(yīng)則稱為激活劑，若與受體結(jié)合，但并不隨著產(chǎn)生生理作用,，卻阻礙了激素,，遞質(zhì)等物質(zhì)與受體結(jié)合則稱拮抗劑或阻斷劑。許多藥物是受體的拮抗劑,。大多數(shù)受體是嵌入于細(xì)胞膜的脂蛋白或糖蛋白,，其結(jié)構(gòu)較酶更為復(fù)雜，除了少數(shù)受體的結(jié)構(gòu)已經(jīng)深入研究外,，大多數(shù)受體的結(jié)構(gòu)還不甚明了,。往往只能通過一系列激動劑和拮抗劑，以間接推測受體和藥物結(jié)合的方式,。由于受體蛋白長長的肽鏈很易纏卷,，常有一個或幾個低自由能的構(gòu)象存在，互變的能障也低,，因此可以存在幾種不同的亞型,。例如腎上腺素的受體有α-型和β-型，而α-型又可分為α-1及α-2,，β-型也可分為β-1及β-2,，多巴胺受體可區(qū)分為DA1和DA2型。藥物結(jié)構(gòu)有所改變時,，與不同構(gòu)象的受體亞型的親和力可發(fā)生變化,，若所成復(fù)合物能量愈低則愈穩(wěn)定。藥物結(jié)合在不同受體亞型可產(chǎn)生不同效應(yīng),，合理性藥物設(shè)計(jì)在于尋找特異性強(qiáng),，專一地作用于某一亞型的藥物。 如上所述,，隨著人們對各種受體結(jié)構(gòu),，功能的逐步了解，今后有可能設(shè)計(jì)各種具有不同專一性功能的藥物,。 (3)已知藥物的結(jié)構(gòu)改造,。在新藥發(fā)現(xiàn)中，藥物化學(xué)的主要作用有二：一是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,，該過程可以是廣篩的結(jié)果,，也可是合理設(shè)計(jì)的結(jié)果；二是根據(jù)先導(dǎo)化合物,，進(jìn)一步優(yōu)化,，即化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾、簡化,，獲得實(shí)用的藥物,。最近幾年,，國際上每年約創(chuàng)制新藥60個左右，而真正導(dǎo)向研究而獲得全新結(jié)構(gòu)的并不多,，大部分均屬于現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)改造,。當(dāng)一個有效藥物問世后，往往就其基本結(jié)構(gòu)作各種改變,，從而進(jìn)一步提高療效,，改進(jìn)副作用。此外亦可避開其專利權(quán)而開發(fā)具有相似功效的新化合物,。如巰甲脯氨酸（Captopril）的成功,，導(dǎo)致了ACE抑制劑研究的高潮。人們發(fā)現(xiàn)Captopril分子中的巰基與其副作用——過敏性皮疹,、味覺障礙,、半衰期短——有關(guān)。由此Merck藥廠開發(fā)了新藥苯酯丙脯酸（Enalapril）,，其療效優(yōu)于Captopril,。利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)新藥特別受到重視，如氟哌酸（Norfloxacin）的問世,，導(dǎo)致了氟化喹酮酸抗菌藥物研究的高潮,，據(jù)統(tǒng)計(jì)1991年喹酮酸類抗菌藥物的年銷售額超過13億美元，是抗菌藥物中年增長率最高的一類,。有人將氟代喹酸類藥物的開發(fā)稱之為抗菌藥物的第四代革命,。 （轉(zhuǎn)摘自“中國藥網(wǎng)”）
