類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病,，以慢性,、對(duì)稱性,、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn),，屬于自身免疫炎性疾病,。RA為一種常見的多發(fā)疾病,，其發(fā)病率約占人群的1%~2%，三分之一的RA患者有可能在患病后20年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾,。RA好發(fā)于25~50歲年齡段,，女性發(fā)病率較男性高3倍,。     大片市場空缺     早期RA治療藥物包括阿司匹林、萘普生等非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,，這些藥物均可止痛消炎,，緩解疾病癥狀，維持患者生活質(zhì)量,。     然而,，在2004年下半年，COX-2抑制劑羅非昔布(萬絡(luò),，默克)因心血管不良反應(yīng)問題全面退出市場,，輝瑞公司的塞來昔布(西樂葆)和伐地昔布(Bextra)相繼被發(fā)現(xiàn)存在類似情況，諾華公司的同類藥物lumiracoxib(Prexige)也推遲了其在美國的上市日期,，這一系列事件無疑給整個(gè)COX-2抑制劑市場造成了較大的負(fù)面影響,。     此外，臨床上常常將激素類藥物與NSAIDs合用以更好地抗炎,。雖然這種聯(lián)合用藥方式確實(shí)能取得最好的短期抗炎效果,，但隨著時(shí)間的推移，其療效會(huì)逐漸減弱,，這顯然無法滿足RA這種慢性病的治療需要,。     在過去的20年間，由于慢性RA患者較差的臨床預(yù)后一直促使著科學(xué)家們開發(fā)更為積極的治療方案,，一系列緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)品種也因此被推上臨床,，用以阻止RA病情的進(jìn)展。目前,，使用最廣泛的DMARDs是氨甲喋呤,，其他還包括金鹽、抗瘧疾藥,、磺胺類藥物,、四環(huán)素和環(huán)孢霉素。這些DMARDs均為通用名藥物,，其每年總銷售額可達(dá)6億美元左右,。     然而，由于有研究發(fā)現(xiàn)RA可在疾病早期給患者造成結(jié)構(gòu)性損害,，目前的RA治療策略已經(jīng)發(fā)生一些變化,。例如，對(duì)初發(fā)期RA患者一般給予DMARDs,，而對(duì)于中重度RA患者,，則合并應(yīng)用NSAIDs、皮質(zhì)激素和DMARDs,。盡管氨甲喋呤對(duì)大多數(shù)RA患者有效,，不過仍有許多患者無法耐受此藥的副作用,，因此，有大約50%的患者最終會(huì)終止治療而換用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等新藥,。     來氟米特(Arava,，安萬特) 是一種具有抗增殖活性的異口惡唑類免疫抑制劑，主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性來影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成,。來氟米特于1998年上市,，是10多年來首個(gè)獲準(zhǔn)專用于治療RA的藥物，目前主要用于氨甲喋呤治療失敗的RA患者的二線治療,。     TNF-α抑制劑：誰與爭鋒     現(xiàn)有RA治療新藥中最成功的品種當(dāng)屬依那昔普(Enbrel,，安進(jìn))、英利昔單抗(Remicade,，強(qiáng)生/ Centocor)和阿達(dá)木單抗(Humira,，雅培)等腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑。2003年,，TNF-α抑制劑總銷售額超過40億美元,，2004年銷售額預(yù)計(jì)將增長30%。到2007年,，預(yù)計(jì)約30%的中重度RA患者將接受TNF-α抑制劑的治療,，其市場銷售額將達(dá)到70億美元。     安進(jìn)公司推出的第二種治療RA的生物制劑是阿那白滯素(Kineret),，此藥為一種白介素-1受體阻斷劑(IL-1ra),，已于2001年被批準(zhǔn)用于治療RA，不過,，其療效較TNF-α抑制劑遜色,。目前，阿那白滯素可單用或與氨甲喋呤等非TNF-α抑制劑類DMARDs合用,，其適用范圍主要限于對(duì)TNF-α抑制劑無反應(yīng)的,、約占總病例數(shù)30~40%的那部分RA患者。     在研新藥各懷利器     在今后幾年中,，隨著一些具有全新作用機(jī)制的在研新藥的陸續(xù)上市,，RA治療藥物市場將出現(xiàn)更為激烈的競爭。與現(xiàn)有TNF-α抑制劑品種相比,，這些在研新藥通常具有更大的優(yōu)勢,，比如半衰期更長，給藥更為方便等等,。     在上述在研新藥中最具有競爭優(yōu)勢的當(dāng)數(shù)新一代TNF-α抑制劑,，如UCB/Celltech研制的CDP-870和Biogen Idec/基因泰克/羅氏研制的MabThera/Rituxan。CDP-870是一種聚乙二醇化TNF-α抗體片斷,，從埃希氏大腸桿菌中提取所得,，其成本只是其他TNF-α抑制劑的三分之一,。MabThera目前已經(jīng)獲準(zhǔn)用于治療非霍奇金氏淋巴瘤,，由于其給藥方案比較特殊,，因此治療成本較低，比現(xiàn)有生物制劑治療方案(超過每人每年10000美元)便宜一半左右,。     其他在研藥物還包括羅氏的人源化抗IL-6受體抗體atlizumab (Actemra)：百時(shí)美施貴寶的可溶性免疫抑制抗體CTLA4Ig (Abatacept,，首個(gè)共刺激阻斷劑品種)以及TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑561392 (DPC 333，可口服),。     從長遠(yuǎn)來看,，小分子蛋白酶和酶抑制劑品種也將進(jìn)入RA治療藥物的行列。這其中包括Angiotech Pharma研制的蛋白酶抑制劑Paxceed：惠氏研制的細(xì)胞周期抑制劑CCI-779：強(qiáng)生研制的p38 MAPK抑制劑SCIO-469：以及AtheroGenics研制的TNF反應(yīng)基因調(diào)節(jié)劑AGIX-4207,。這些給藥更為方便的新產(chǎn)品今后將有望成為TNF-α抑制劑難治性RA患者的補(bǔ)充治療方案,。其他較為引人注目的在研RA治療新藥還包括新一代抗TNF藥物，新型細(xì)胞因子藥物,，血管生成類藥物,，細(xì)胞粘附因子藥物和IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。