美國得克薩斯州的一家法院8月19日判定,，美國制藥業(yè)巨頭默克公司生產(chǎn)的COX-2（環(huán)氧化酶－2）抑制劑類關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥“萬絡(luò)”（Vioxx）對一名得克薩斯州男子的心臟病突發(fā)猝死負(fù)有責(zé)任,，默克公司被判賠償2.5億美元,。一時間,，關(guān)于此類關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥的前景問題引起醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注,。
出于“安全考慮”，默克公司已在去年9月將萬絡(luò)撤出美國市場,，而美國輝瑞公司也出于同樣原因在今年4月將一種COX-2抑制劑類藥物伐地考昔（Bextra）在美國下架,。8月19日的這一判決是對COX-2抑制劑類關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥的又一打擊,。
盡管多種COX-2抑制劑類鎮(zhèn)痛藥的安全性受到質(zhì)疑，默克公司的萬絡(luò)甚至在全美面臨多達(dá)4200多起相關(guān)訴訟,，但是包括默克和輝瑞在內(nèi)的許多國際制藥公司依然熱衷于投入巨資開發(fā)新型COX-2抑制劑類藥物,，他們相信COX-2抑制劑類藥物終將大規(guī)模地重返市場,。
市場回報不俗 企業(yè)難以割舍
骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是當(dāng)前老年人致殘的頭號原因,。尋求更安全,、有效的抗炎鎮(zhèn)痛藥一直是全球醫(yī)學(xué)界共同關(guān)注的問題之一，而COX-2抑制劑關(guān)節(jié)炎類鎮(zhèn)痛藥物的市場反響一直很好。
據(jù)美國《紐約時報》報道，2004年全球COX-2抑制劑類藥物的銷售額超過了70億美元,，如果不是萬絡(luò)和伐地考昔撤市所帶來的市場倒退，業(yè)界本來預(yù)計這一數(shù)字在2010年能夠達(dá)到90億美元,。作為目前惟一仍在美國市場銷售的COX-2抑制劑類藥物,，輝瑞公司的“西樂葆”（Celebrex）是全球第一個用于緩解成人骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的突破性COX-2抑制劑,，也是目前全球處方量第一的抗炎鎮(zhèn)痛類品牌藥物,。自1998年西樂葆被FDA批準(zhǔn)之后,，美國已有超過2700萬名關(guān)節(jié)炎患者服用過此藥，全世界有60多個國家的更多患者在服用西樂葆,。盡管有專家警告說西樂葆和萬絡(luò),、伐地考昔一樣可能導(dǎo)致某些病人出現(xiàn)心血管問題,，但是西樂葆的銷量自從去年冬天的下滑后一直持續(xù)反彈。市場分析家說,，西樂葆今年的銷售量將達(dá)到20億美元,。
默克公司的兩種COX-2抑制劑藥物萬絡(luò)和依托西布（Arcoxia）雖均已撤離美國市場,，但是據(jù)統(tǒng)計，自1999年來全球約有2000萬人服用過萬絡(luò),，該藥為默克帶來了超過25億美元的銷售額,，默克公司更是在接到FDA對萬絡(luò)撤市通知的當(dāng)天就表示,，將努力使它重回市場,；而依托西布目前仍在其他54個國家和地區(qū)銷售，僅今年上半年的銷售量就達(dá)1億美元,。
傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物難遂醫(yī)患心意
抗炎藥的作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶（COX）而減少前列腺素合成,，從而起到鎮(zhèn)痛和治療關(guān)節(jié)炎的作用,。COX酶分為COX-1和COX-2兩種，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為抗炎藥物對COX-1的抑制與產(chǎn)生不良反應(yīng)有關(guān)，而對COX-2的抑制則帶來治療效果,。傳統(tǒng)的阿司匹林類非甾體類抗炎藥（NSAID）對COX-1的抑制作用強(qiáng),，而對COX-2的抑制作用弱,，這導(dǎo)致了療效欠佳和腸胃刺激,、腎損傷等嚴(yán)重副作用,。其中服用非甾體類抗炎藥者患胃和十二指腸潰瘍的幾率是未服用者的5~15倍。與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥相比,，COX-2抑制劑類藥物可以選擇性地抑制COX-2,，不但降低了胃腸出血的風(fēng)險，而且更加有效,。這種技術(shù)上的先進(jìn)性是制藥公司對COX-2抑制劑類藥物依然充滿信心的根本原因，也使得很多醫(yī)生更愿意用COX-2抑制劑類藥物治療病人,。在大量COX-2抑制劑類藥物相繼撤市后,，不少醫(yī)生反映他們的病人因此耽誤了治療，因為部分患者的病情只對萬絡(luò)和伐地考昔等COX-2抑制劑類藥物的療效有反應(yīng),。盡管醫(yī)生們嘗試用“莫比可”（Mobic）,、止痛藥和其他消炎藥配合“泰諾”（Tylenol）來代替COX-2抑制劑對病人進(jìn)行治療，但是部分病人感到效果不大,。一家專門調(diào)查藥物處方的公司Verispan的數(shù)據(jù)顯示,，由于作用和COX-2抑制劑類藥物較為相似，莫比可的處方量已經(jīng)從去年8月份的277569劑增長為今年6月份的698145劑,。
很多分析家和醫(yī)生認(rèn)為,，市場上缺乏確實有效的鎮(zhèn)痛藥，而忍受關(guān)節(jié)疼痛的患者數(shù)量卻在增加,，這是拉動COX-2抑制劑類藥物市場增長的主要原因,。著名商業(yè)研究公司“環(huán)球透視”的分析家古斯塔夫·安多認(rèn)為，“COX-2抑制劑藥物依然有很大的發(fā)展?jié)摿?。不過現(xiàn)在該類藥物的名聲受損,，制藥公司需要在醫(yī)藥界重新樹立它的品牌,。”
審批門檻提高 研發(fā)熱情不減
就在社會各界關(guān)注COX-2抑制劑類藥物安全性的同時，英國葛蘭素史克公司,、瑞士諾華制藥公司和美國默克公司均在為證明各自新型COX-2抑制劑類藥物的安全性而進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗,，投入資金均超過數(shù)百萬美元。但是這些新型COX-2抑制劑類藥物如想上市,，還需通過美國食品藥品管理局（FDA）新設(shè)立的各種門檻才能得到批準(zhǔn),，公司僅向FDA提供數(shù)據(jù)就需要花費(fèi)幾年的時間。
英國葛蘭素史克公司研制中的COX-2抑制劑類新藥尚未命名,，暫時代號為“406381”,。公司高級副總裁丹尼爾·伯奇認(rèn)為：“很多患者因為擔(dān)心心血管疾病的風(fēng)險而不敢服用鎮(zhèn)痛藥，但是對于長期忍受疼痛的病人而言,，藥物的威脅實際上遠(yuǎn)沒有媒體渲染的那樣嚴(yán)重,。”
葛蘭素史克公司對“406381”的研制投入了大筆資金。公司在5月份宣布會將臨床研究進(jìn)行到第三階段,，這是將藥物提交至FDA批準(zhǔn)前的最后一個階段,。大型臨床試驗的成本通常很高，平均每位患者需要花費(fèi)幾千美元,，而且COX-2抑制劑類藥物臨床試驗所要求的樣本規(guī)模很大,。因為只有1％~2％的患者可能因服藥而產(chǎn)生患心血管疾病的傾向，所以小規(guī)模的試驗樣本不足以發(fā)現(xiàn)任何風(fēng)險,。
葛蘭素史克“406381”的臨床測試將可能涉及超過2萬名患者,。葛蘭素史克公司決心對該類藥物的實際風(fēng)險進(jìn)行一次前所未有的測試，希望在第三階段的試驗中能夠證實該藥物的療效和裨益,。公司目前正在與FDA就試驗設(shè)計進(jìn)行磋商,。
實際上葛蘭素公司對于COX-2抑制劑類藥物的研究起步較晚，但是這也許會成為優(yōu)勢,。因為“406381”是惟一與目前的COX-2抑制劑類藥物安全危機(jī)沒有聯(lián)系的藥物,，不會受已有“聲名”的影響。葛蘭素公司還聲稱,，這種藥物與其他COX-2抑制劑類藥物不同,，因為它不僅作用于末梢神經(jīng)，同時還通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)起效,。不過就算一切順利,，患者要用上“406381”很可能起碼需要3年的時間。
在美國,，與“上市”這一目標(biāo)更加接近的COX-2抑制劑類新藥應(yīng)該是默克公司的依托西布,。依托西布目前已在拉美和亞歐地區(qū)的38個國家上市銷售，而且已成為巴西市場上銷量最大的鎮(zhèn)痛藥，這部分得益于萬絡(luò)和伐地考昔撤出市場,。默克公司于2001年首次將依托西布向FDA提出申請,，去年得到回復(fù)說該藥物需要更多的數(shù)據(jù)支持才可能最終得到批準(zhǔn)。
默克公司正在進(jìn)行一個涉及23000人的臨床試驗,，用來測試依托西布在心血管方面的安全性,，該試驗結(jié)果不久即將出爐。測試中,，依托西布與目前世界上銷量最大的鎮(zhèn)痛藥之一,、已經(jīng)通過各種類型和品牌名稱進(jìn)行銷售的非甾體類抗炎藥扶他林（Diclofenac）進(jìn)行對比試驗,，該結(jié)果將與另外兩次試驗的結(jié)果相結(jié)合,，試驗樣本總數(shù)量將達(dá)到3萬人。
默克公司希望通過臨床試驗證明公司在開發(fā)COX-2抑制劑類產(chǎn)品上的信心和承諾,。但是知名投資銀行FriedmanBillingsRamsey在今年5月做的一份投資報告中指出,，依托西布的前景并不明朗。報告說,，F(xiàn)DA小組成員在2月份表示對默克公司的臨床試驗設(shè)計并不滿意,，而且依然將依托西布的安全性與萬絡(luò)進(jìn)行對比。
另一國際制藥巨頭瑞士諾華公司也在開發(fā)COX-2抑制劑類新藥Prexige,。該藥物目前已經(jīng)在全球22個國家和地區(qū)得到批準(zhǔn),，并且已在巴西上市。諾華公司在2002年11月份首次就Prexige向FDA提出申請,，但是FDA回復(fù)說由于諾華上報的數(shù)據(jù)不充分,，該藥物在2006年也不能得到批準(zhǔn)。
諾華公司近日發(fā)表聲明稱,，相信Prex鄄ige能夠為對癥的患者有效緩解疼痛,。目前諾華仍在對Prexige繼續(xù)臨床試驗，能夠在2007年再次向FDA上報數(shù)據(jù),，希望FDA批準(zhǔn)患有嚴(yán)重腸胃問題的病人能夠使用該藥進(jìn)行治療,。
仍在研發(fā)COX-2抑制劑類藥物的多家醫(yī)藥公司對8月19日這一判決所導(dǎo)致的后續(xù)效應(yīng)非常關(guān)注，并將以此進(jìn)一步評估生產(chǎn)此類藥物的風(fēng)險,。事實上,，沒有任何一種藥物在能給病人帶來益處的同時而沒有任何副作用。面對COX-2抑制劑類藥物切實的療效和不斷增長的市場需求,，制藥公司與其因發(fā)生概率極小的用藥風(fēng)險而放棄對它的生產(chǎn)和研發(fā),，不如加大力量改善COX-2抑制劑類藥物的安全性。
藥品審批門檻的提高實際上為制藥行業(yè)提供了一個機(jī)會,，公司應(yīng)潛心研發(fā)管理藥品風(fēng)險的個性化方法,，確定哪些基因生物標(biāo)記使得人們?nèi)菀滓驗槭褂肅OX-2抑制劑類藥物而增加心血管風(fēng)險，哪些生物標(biāo)記導(dǎo)致不同藥物可以改善不同患者的疼痛狀況,。這將幫助公司明確藥物對于患者的潛在風(fēng)險和裨益,，找出使COX-2抑制劑類藥物重返市場,，重獲消費(fèi)者信心的方法。
出于“安全考慮”，默克公司已在去年9月將萬絡(luò)撤出美國市場,，而美國輝瑞公司也出于同樣原因在今年4月將一種COX-2抑制劑類藥物伐地考昔（Bextra）在美國下架,。8月19日的這一判決是對COX-2抑制劑類關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥的又一打擊,。
盡管多種COX-2抑制劑類鎮(zhèn)痛藥的安全性受到質(zhì)疑，默克公司的萬絡(luò)甚至在全美面臨多達(dá)4200多起相關(guān)訴訟,，但是包括默克和輝瑞在內(nèi)的許多國際制藥公司依然熱衷于投入巨資開發(fā)新型COX-2抑制劑類藥物,，他們相信COX-2抑制劑類藥物終將大規(guī)模地重返市場,。
市場回報不俗 企業(yè)難以割舍
骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是當(dāng)前老年人致殘的頭號原因,。尋求更安全,、有效的抗炎鎮(zhèn)痛藥一直是全球醫(yī)學(xué)界共同關(guān)注的問題之一，而COX-2抑制劑關(guān)節(jié)炎類鎮(zhèn)痛藥物的市場反響一直很好。
據(jù)美國《紐約時報》報道，2004年全球COX-2抑制劑類藥物的銷售額超過了70億美元,，如果不是萬絡(luò)和伐地考昔撤市所帶來的市場倒退，業(yè)界本來預(yù)計這一數(shù)字在2010年能夠達(dá)到90億美元,。作為目前惟一仍在美國市場銷售的COX-2抑制劑類藥物,，輝瑞公司的“西樂葆”（Celebrex）是全球第一個用于緩解成人骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的突破性COX-2抑制劑,，也是目前全球處方量第一的抗炎鎮(zhèn)痛類品牌藥物,。自1998年西樂葆被FDA批準(zhǔn)之后,，美國已有超過2700萬名關(guān)節(jié)炎患者服用過此藥，全世界有60多個國家的更多患者在服用西樂葆,。盡管有專家警告說西樂葆和萬絡(luò),、伐地考昔一樣可能導(dǎo)致某些病人出現(xiàn)心血管問題,，但是西樂葆的銷量自從去年冬天的下滑后一直持續(xù)反彈。市場分析家說,，西樂葆今年的銷售量將達(dá)到20億美元,。
默克公司的兩種COX-2抑制劑藥物萬絡(luò)和依托西布（Arcoxia）雖均已撤離美國市場,，但是據(jù)統(tǒng)計，自1999年來全球約有2000萬人服用過萬絡(luò),，該藥為默克帶來了超過25億美元的銷售額,，默克公司更是在接到FDA對萬絡(luò)撤市通知的當(dāng)天就表示,，將努力使它重回市場,；而依托西布目前仍在其他54個國家和地區(qū)銷售，僅今年上半年的銷售量就達(dá)1億美元,。
傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物難遂醫(yī)患心意
抗炎藥的作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶（COX）而減少前列腺素合成,，從而起到鎮(zhèn)痛和治療關(guān)節(jié)炎的作用,。COX酶分為COX-1和COX-2兩種，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為抗炎藥物對COX-1的抑制與產(chǎn)生不良反應(yīng)有關(guān)，而對COX-2的抑制則帶來治療效果,。傳統(tǒng)的阿司匹林類非甾體類抗炎藥（NSAID）對COX-1的抑制作用強(qiáng),，而對COX-2的抑制作用弱,，這導(dǎo)致了療效欠佳和腸胃刺激,、腎損傷等嚴(yán)重副作用,。其中服用非甾體類抗炎藥者患胃和十二指腸潰瘍的幾率是未服用者的5~15倍。與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥相比,，COX-2抑制劑類藥物可以選擇性地抑制COX-2,，不但降低了胃腸出血的風(fēng)險，而且更加有效,。這種技術(shù)上的先進(jìn)性是制藥公司對COX-2抑制劑類藥物依然充滿信心的根本原因，也使得很多醫(yī)生更愿意用COX-2抑制劑類藥物治療病人,。在大量COX-2抑制劑類藥物相繼撤市后,，不少醫(yī)生反映他們的病人因此耽誤了治療，因為部分患者的病情只對萬絡(luò)和伐地考昔等COX-2抑制劑類藥物的療效有反應(yīng),。盡管醫(yī)生們嘗試用“莫比可”（Mobic）,、止痛藥和其他消炎藥配合“泰諾”（Tylenol）來代替COX-2抑制劑對病人進(jìn)行治療，但是部分病人感到效果不大,。一家專門調(diào)查藥物處方的公司Verispan的數(shù)據(jù)顯示,，由于作用和COX-2抑制劑類藥物較為相似，莫比可的處方量已經(jīng)從去年8月份的277569劑增長為今年6月份的698145劑,。
很多分析家和醫(yī)生認(rèn)為,，市場上缺乏確實有效的鎮(zhèn)痛藥，而忍受關(guān)節(jié)疼痛的患者數(shù)量卻在增加,，這是拉動COX-2抑制劑類藥物市場增長的主要原因,。著名商業(yè)研究公司“環(huán)球透視”的分析家古斯塔夫·安多認(rèn)為，“COX-2抑制劑藥物依然有很大的發(fā)展?jié)摿?。不過現(xiàn)在該類藥物的名聲受損,，制藥公司需要在醫(yī)藥界重新樹立它的品牌,。”
審批門檻提高 研發(fā)熱情不減
就在社會各界關(guān)注COX-2抑制劑類藥物安全性的同時，英國葛蘭素史克公司,、瑞士諾華制藥公司和美國默克公司均在為證明各自新型COX-2抑制劑類藥物的安全性而進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗,，投入資金均超過數(shù)百萬美元。但是這些新型COX-2抑制劑類藥物如想上市,，還需通過美國食品藥品管理局（FDA）新設(shè)立的各種門檻才能得到批準(zhǔn),，公司僅向FDA提供數(shù)據(jù)就需要花費(fèi)幾年的時間。
英國葛蘭素史克公司研制中的COX-2抑制劑類新藥尚未命名,，暫時代號為“406381”,。公司高級副總裁丹尼爾·伯奇認(rèn)為：“很多患者因為擔(dān)心心血管疾病的風(fēng)險而不敢服用鎮(zhèn)痛藥，但是對于長期忍受疼痛的病人而言,，藥物的威脅實際上遠(yuǎn)沒有媒體渲染的那樣嚴(yán)重,。”
葛蘭素史克公司對“406381”的研制投入了大筆資金。公司在5月份宣布會將臨床研究進(jìn)行到第三階段,，這是將藥物提交至FDA批準(zhǔn)前的最后一個階段,。大型臨床試驗的成本通常很高，平均每位患者需要花費(fèi)幾千美元,，而且COX-2抑制劑類藥物臨床試驗所要求的樣本規(guī)模很大,。因為只有1％~2％的患者可能因服藥而產(chǎn)生患心血管疾病的傾向，所以小規(guī)模的試驗樣本不足以發(fā)現(xiàn)任何風(fēng)險,。
葛蘭素史克“406381”的臨床測試將可能涉及超過2萬名患者,。葛蘭素史克公司決心對該類藥物的實際風(fēng)險進(jìn)行一次前所未有的測試，希望在第三階段的試驗中能夠證實該藥物的療效和裨益,。公司目前正在與FDA就試驗設(shè)計進(jìn)行磋商,。
實際上葛蘭素公司對于COX-2抑制劑類藥物的研究起步較晚，但是這也許會成為優(yōu)勢,。因為“406381”是惟一與目前的COX-2抑制劑類藥物安全危機(jī)沒有聯(lián)系的藥物,，不會受已有“聲名”的影響。葛蘭素公司還聲稱,，這種藥物與其他COX-2抑制劑類藥物不同,，因為它不僅作用于末梢神經(jīng)，同時還通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)起效,。不過就算一切順利,，患者要用上“406381”很可能起碼需要3年的時間。
在美國,，與“上市”這一目標(biāo)更加接近的COX-2抑制劑類新藥應(yīng)該是默克公司的依托西布,。依托西布目前已在拉美和亞歐地區(qū)的38個國家上市銷售，而且已成為巴西市場上銷量最大的鎮(zhèn)痛藥，這部分得益于萬絡(luò)和伐地考昔撤出市場,。默克公司于2001年首次將依托西布向FDA提出申請,，去年得到回復(fù)說該藥物需要更多的數(shù)據(jù)支持才可能最終得到批準(zhǔn)。
默克公司正在進(jìn)行一個涉及23000人的臨床試驗,，用來測試依托西布在心血管方面的安全性,，該試驗結(jié)果不久即將出爐。測試中,，依托西布與目前世界上銷量最大的鎮(zhèn)痛藥之一,、已經(jīng)通過各種類型和品牌名稱進(jìn)行銷售的非甾體類抗炎藥扶他林（Diclofenac）進(jìn)行對比試驗,，該結(jié)果將與另外兩次試驗的結(jié)果相結(jié)合,，試驗樣本總數(shù)量將達(dá)到3萬人。
默克公司希望通過臨床試驗證明公司在開發(fā)COX-2抑制劑類產(chǎn)品上的信心和承諾,。但是知名投資銀行FriedmanBillingsRamsey在今年5月做的一份投資報告中指出,，依托西布的前景并不明朗。報告說,，F(xiàn)DA小組成員在2月份表示對默克公司的臨床試驗設(shè)計并不滿意,，而且依然將依托西布的安全性與萬絡(luò)進(jìn)行對比。
另一國際制藥巨頭瑞士諾華公司也在開發(fā)COX-2抑制劑類新藥Prexige,。該藥物目前已經(jīng)在全球22個國家和地區(qū)得到批準(zhǔn),，并且已在巴西上市。諾華公司在2002年11月份首次就Prexige向FDA提出申請,，但是FDA回復(fù)說由于諾華上報的數(shù)據(jù)不充分,，該藥物在2006年也不能得到批準(zhǔn)。
諾華公司近日發(fā)表聲明稱,，相信Prex鄄ige能夠為對癥的患者有效緩解疼痛,。目前諾華仍在對Prexige繼續(xù)臨床試驗，能夠在2007年再次向FDA上報數(shù)據(jù),，希望FDA批準(zhǔn)患有嚴(yán)重腸胃問題的病人能夠使用該藥進(jìn)行治療,。
仍在研發(fā)COX-2抑制劑類藥物的多家醫(yī)藥公司對8月19日這一判決所導(dǎo)致的后續(xù)效應(yīng)非常關(guān)注，并將以此進(jìn)一步評估生產(chǎn)此類藥物的風(fēng)險,。事實上,，沒有任何一種藥物在能給病人帶來益處的同時而沒有任何副作用。面對COX-2抑制劑類藥物切實的療效和不斷增長的市場需求,，制藥公司與其因發(fā)生概率極小的用藥風(fēng)險而放棄對它的生產(chǎn)和研發(fā),，不如加大力量改善COX-2抑制劑類藥物的安全性。
藥品審批門檻的提高實際上為制藥行業(yè)提供了一個機(jī)會,，公司應(yīng)潛心研發(fā)管理藥品風(fēng)險的個性化方法,，確定哪些基因生物標(biāo)記使得人們?nèi)菀滓驗槭褂肅OX-2抑制劑類藥物而增加心血管風(fēng)險，哪些生物標(biāo)記導(dǎo)致不同藥物可以改善不同患者的疼痛狀況,。這將幫助公司明確藥物對于患者的潛在風(fēng)險和裨益,，找出使COX-2抑制劑類藥物重返市場,，重獲消費(fèi)者信心的方法。
