無菌藥品的生產(chǎn)
原則
為將微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至最小限度，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度,。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行,。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn),。
注：
本指南沒有對(duì)微粒,、浮游菌和表面微生物等測(cè)試方法詳細(xì)進(jìn)行闡述,，可參閱歐洲標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)（CEN/ISO）及藥典資料。
總則
1.無菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行,，人員和/或設(shè)備以及物料必須通過緩沖室進(jìn)入潔凈區(qū),。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳龋瑵崈魠^(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過濾效率過濾器的過濾,。
2.原料配制,、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開的單獨(dú)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。生產(chǎn)工藝可分為兩類：一類是最終滅菌工藝,；第二類是部分或全部工序?yàn)闊o菌操作的工藝,。
3.生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的潔凈區(qū)按所需環(huán)境的特點(diǎn)劃分其級(jí)別。為了盡可能減少產(chǎn)品（或原料）受微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn),，每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度。
為了符合“動(dòng)態(tài)”的潔凈度要求,，這些潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”潔凈度,。“靜態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運(yùn)行，但沒有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài),。“動(dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施正按照指定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài),。
無菌藥品生產(chǎn)所需的潔區(qū)一般可分為4個(gè)級(jí)別：
A級(jí)區(qū)
高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū),，放置膠塞桶,、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配/連接操作的區(qū)域,。通常用層流操作臺(tái)/罩來維護(hù)該區(qū)的環(huán)境狀態(tài),。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）,。
應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證,。
B級(jí)區(qū)
指無菌配制和灌裝A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域,。
C級(jí)和D級(jí)區(qū)
指生產(chǎn)無菌產(chǎn)品過程中重要程度較次的清潔操作區(qū)。
以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)如下表：
靜態(tài)（b）動(dòng)態(tài)（b）
級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/m3（a）
≥0.5μm（d）≥5μm≥0.5μm（d）≥5μm
A35001（e）35001（e）
B（c）35001（e）3500002000
C（c）3500002000350000020000
D（c）35000020000不作規(guī)定（f）不作規(guī)定（f）
說明：
（a）指根據(jù)光散注懸浮粒子測(cè)試法,，在指定點(diǎn)測(cè)得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)空氣微粒的濃度
應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定,，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定。
A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3,，C級(jí)區(qū)最好也能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn),。
（b）生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后,，潔凈區(qū)的粒子應(yīng)能達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn),。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果，應(yīng)達(dá)到表中A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn),。灌裝時(shí),，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的,。
（c）為了達(dá)到B,、C、D級(jí)區(qū)的要求,，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小,、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^濾器,，如：A、B和C級(jí)區(qū)應(yīng)采用高效（HEPA）過濾器,。
（d）指南中“靜態(tài)”及“動(dòng)態(tài)”條件下塵粒最大允許數(shù)基本上對(duì)應(yīng)于與EN/ISO14644-10.5μm的潔凈級(jí)別,。
（e）這些區(qū)域應(yīng)完全沒有大于或等于5μm的粒子，由于無法從統(tǒng)計(jì)意義上證明不存在任何粒子,，因此將標(biāo)準(zhǔn)設(shè)成1/米3,。在潔凈區(qū)驗(yàn)證（確認(rèn)）時(shí)，應(yīng)達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn),。
（f）須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定潔區(qū)的要求和限度,。
溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì),，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的的潔凈度造成不良影響,。
