無菌藥品的生產(chǎn)

原則

為將微生物,、微粒和熱原污染的風(fēng)險降低至最小限度,，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求,。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能,、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度,。質(zhì)量保證極為重要,，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行,。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。

注：

本指南沒有對微粒、浮游菌和表面微生物等測試方法詳細進行闡述,，可參閱歐洲標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)（CEN/ISO）及藥典資料,。

總則

1.無菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進行，人員和/或設(shè)備以及物料必須通過緩沖室進入潔凈區(qū),。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過濾效率過濾器的過濾。

2.原料配制,、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開的單獨區(qū)域內(nèi)進行,。生產(chǎn)工藝可分為兩類：一類是最終滅菌工藝；第二類是部分或全部工序為無菌操作的工藝,。

3.生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的潔凈區(qū)按所需環(huán)境的特點劃分其級別,。為了盡可能減少產(chǎn)品（或原料）受微粒或微生物污染的風(fēng)險,，每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度,。

為了符合“動態(tài)”的潔凈度要求，這些潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”潔凈度,。“靜態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運行,，但沒有操作人員在場的狀態(tài)。“動態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施正按照指定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài),。

無菌藥品生產(chǎn)所需的潔區(qū)一般可分為4個級別：

A級區(qū)

高風(fēng)險操作區(qū),，如：灌裝區(qū)，放置膠塞桶,、敞口安瓿瓶,、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配/連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺/罩來維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài),。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng),，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。

應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證,。

B級區(qū)

指無菌配制和灌裝A級區(qū)所處的背景區(qū)域,。

C級和D級區(qū)

指生產(chǎn)無菌產(chǎn)品過程中重要程度較次的清潔操作區(qū)。

以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)如下表：

靜態(tài)（b）動態(tài)（b）

級別塵粒最大允許數(shù)/m3（a）

≥0.5μm（d）≥5μm≥0.5μm（d）≥5μm

A35001（e）35001（e）

B（c）35001（e）3500002000

C（c）3500002000350000020000

D（c）35000020000不作規(guī)定（f）不作規(guī)定（f）

說明：

（a）指根據(jù)光散注懸浮粒子測試法,，在指定點測得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)空氣微粒的濃度

應(yīng)對A級區(qū)的空氣粒子進行連續(xù)測定,，并建議對B級區(qū)也連續(xù)進行測定。

A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3,，C級區(qū)最好也能達到此標(biāo)準(zhǔn),。

（b）生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后,，潔凈區(qū)的粒子應(yīng)能達到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn),。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動態(tài)測試結(jié)果,，應(yīng)達到表中A級的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時,，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會使灌裝點測試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的,。

（c）為了達到B,、C、D級區(qū)的要求,，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小,、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^濾器,，如：A、B和C級區(qū)應(yīng)采用高效（HEPA）過濾器,。

（d）指南中“靜態(tài)”及“動態(tài)”條件下塵粒最大允許數(shù)基本上對應(yīng)于與EN/ISO14644-10.5μm的潔凈級別,。

（e）這些區(qū)域應(yīng)完全沒有大于或等于5μm的粒子，由于無法從統(tǒng)計意義上證明不存在任何粒子,，因此將標(biāo)準(zhǔn)設(shè)成1/米3,。在潔凈區(qū)驗證（確認）時，應(yīng)達到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn),。

（f）須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定潔區(qū)的要求和限度,。

溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì),，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的的潔凈度造成不良影響,。