鹽酸二甲雙胍 格列本脲 復(fù)方制劑審評工作協(xié)調(diào)會會議紀要 審評管理與協(xié)調(diào)部
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/09/28 03:39:44 PM
鹽酸二甲雙胍 格列本脲 復(fù)方制劑審評工作協(xié)調(diào)會會議紀要
一、 會議背景
1,、本品的研發(fā)背景：鹽酸二甲雙胍和格列本脲的復(fù)方制劑由Bristol-Myers Squibb公司研制，于2000年8月由FDA批準在美國上市,，商品名"Gluconance",。 本品中格列本脲為磺酰脲類抗糖尿病藥物,，其主要作用為刺激胰島素分泌；鹽酸二甲雙胍 為雙胍類抗糖尿病藥物,，主要作用于胰島外組織,，抑制腸吸收葡萄糖，增加外周組織對葡 萄糖的利 用,，減少肝糖元異生,，從而達到降低血糖的作用，同時還具有降低胰島素抵抗的作用,。本品中兩種組分的作用機制不同,，聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同的作用，可有效地發(fā)揮控制血糖作用,。
本品國外上市的規(guī)格有鹽酸二甲雙胍/格列本脲：250mg/1.25mg,500mg/2.5mg,500mg/5mg的片劑,。批準的適應(yīng)癥為：1、作為首選用于經(jīng)飲食 控制和體育鍛煉 不能有效控制血糖的2型糖尿病人,；2,、作為二線藥物用于治療經(jīng)飲食、鍛煉,、磺酰脲類藥物不能有效控制血糖的2型糖尿病人,；單用二甲雙胍不能有效控制血糖的2型糖尿病人。
2,、本品的申報情況：
自2001年6月以來,，我中 心共承接復(fù)方鹽酸二甲雙胍片及膠囊（由格列本脲與鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑）品種98個（以收審號計），目前已送局27個,，完成審評10個,，發(fā)補7個，其余在審評中,。
為保證審評工作質(zhì)量,、統(tǒng)一審評尺度，保證審評工作的整體性,、協(xié)調(diào)性,，管協(xié)部組織召開 了本品審評協(xié)調(diào)會。
二,、會議議題：
本次會議的議題主要圍繞二個方面展開：
1,、藥學(xué)方面：名稱的規(guī)范性，規(guī)格的合理性,，格列本脲粒度與吸收的關(guān)系以及由此引發(fā)的制備工藝,、溶出度技術(shù)要求,，有關(guān)物質(zhì)技術(shù)要求。
2,、臨床方面：
⑴如何進行臨床研究：結(jié)合本品主藥之一格列本脲吸收問題及糖尿病用藥的評價特點,，明確該類制劑宜進行臨床實驗或是生物利用度研究。
⑵對照藥的選擇：本品為復(fù)方制劑,，且申報的規(guī)格有差異,，如何科學(xué)合理地選擇對照藥。
三,、會議討論情況及結(jié)論：
（一） 藥學(xué)方面
1．藥品名稱：目前申報 的名稱有：雙胍本脲片,；本脲雙胍片；格脲甲胍片,；復(fù)方鹽酸二甲雙胍片,；復(fù)方二甲雙胍 片；復(fù)方鹽酸二甲雙胍片（ 1號）,、（2號）,；格列本脲鹽酸二甲雙胍片；格列本脲二甲雙胍片,；鹽酸二甲雙胍格列本脲膠囊,；復(fù)方格列本脲片；復(fù)方格列本脲二甲雙胍片,；復(fù)方格列本脲鹽酸二甲雙胍片等,； 鑒于申報名稱達十多種,，建議請申報單位在臨床研究期間向藥典會命名委員會申請對本品名稱確定,。中心在申報生產(chǎn)資料審評時一并統(tǒng)一。
2．規(guī)格：本品申報 規(guī)格有四種,，分別為：鹽酸二甲雙胍/格列本脲（mg）：250/1.25,；250/2.5；500/ 2.5,；500/5.0,；其中250/1.25，500/2.5,；500/5.0為FDA批準的規(guī)格,，250/2.5為新增規(guī)格。要求申報新規(guī)格的品種應(yīng)提供規(guī)格依據(jù),。
3．制備工藝： 國外專利文獻報道,，磺酰脲類藥 物的粒度與生物利用度有相關(guān)性，格列本脲與鹽酸二甲雙胍組成復(fù) 方制劑后,，格列本脲的粒度范圍直接影響復(fù)方制劑口服生物利用度,。國外已上市同品種的性狀描述中明確寫明格列本脲的粒度范圍,，5%不得大于6um，50%不得大于7-10 um,，75%不得大于21 um,。鑒于國內(nèi)申報單位大多數(shù)未對格列本脲的粒度加以考慮， 經(jīng)討論后確定要求申報單位關(guān)注本品格列本脲原料藥的粒度,，要求申報單位考慮微粉化工藝,、固定原料藥的粒度、并訂入原料藥內(nèi)控標準,，以保證質(zhì)量的一致性,。
4．溶出度： 原已完成的審評意見中曾要求申報單位“根據(jù)FDA 提出的GUIDANCE GLYBURIDE IN VIVO BIOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING 的溶出條件進行處方篩 選等項研究，并與國外上 市片劑進行比較”,，通過對部分品種研究結(jié)果分析并經(jīng)討論后認為：中國藥典2000年版鹽酸二甲雙胍片的溶出條件可以評價本品體外溶出行為,，不必要求申報單位按照FDA的 GUIDANCE GLYBURIDE IN VIVO BIOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING 的溶出條件進行溶出試驗。
5．有關(guān)物質(zhì)： 鑒于二甲雙胍中有關(guān)物質(zhì)雙氰胺的毒性,，本復(fù)方制劑除控制格列苯脲中的有關(guān)物質(zhì)外,，應(yīng)重點控制鹽酸二甲雙胍的有關(guān)物質(zhì)--雙氰胺。 目前申報 的研究方法有兩種：中國藥典2000版“鹽酸二甲雙胍原料”方法—TLC法（限度0.04%）,；BP2000版“鹽酸二甲雙胍片”方法—HPLC法（限度0.02%）,。
關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的研究，要求申報單位臨床前應(yīng)重點評價方法的可行性,，對檢測方法及限度暫不作統(tǒng)一,。建議臨床研究期間積累上述兩種方法對比的試驗數(shù)據(jù)，將有關(guān)物質(zhì)檢查定入生產(chǎn)用質(zhì)量標準,。
（二）臨床方面
目前,，基于臨床研究的目的不同，已完成審評的品種的審評結(jié)論分別為：臨床試驗和人體生物利用度比較試驗,。
會議討論認為：對于本品臨床研究除考慮新藥的類別外,，還必須同時考慮本品的立題依據(jù)的合理與否。 該復(fù)方制劑的立題依據(jù)可從三個角度審評：⑴作為 仿制國外上市產(chǎn)品,；⑵由單方制劑改為復(fù)方制劑,，用藥方便，提高患者的依從性,；⑶評價 該復(fù)方藥物的療效,、是否具有協(xié)同作用，可提高療效,。如從第⑴種情況考慮進行 臨床研究時,，應(yīng)與國外上市片進行生物利用度比較試驗；第⑵種情況，應(yīng)與以組成復(fù)方的單藥為對照,，進行人體生物利用度對比試驗,；第⑶種情況，則應(yīng)通過臨床試驗確證其療效,。
基于上述情況綜合評價,，本品并非完全意義上的仿制品種，加之格列本脲粒度影響生物利用度的文獻依據(jù),，臨床研究宜通過人體生物利用度比較試驗驗證本品的生物等效性,，同時該研究結(jié)果亦可彌補體外方法無法全面評定本復(fù)方制劑處方及工藝的合理性之欠缺，為本品組方及工藝的合理性評價提供依據(jù),。
鑒于國外上市的復(fù)方鹽酸二甲雙胍制劑未獲進口,，本品生物利用度試驗的對照藥建議選用二種單藥聯(lián)合用藥。
管協(xié)部
2002年9月19日
