鹽酸二甲雙胍 格列本脲 復(fù)方制劑審評工作協(xié)調(diào)會會議紀(jì)要 審評管理與協(xié)調(diào)部
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2002/09/28 03:39:44 PM
鹽酸二甲雙胍 格列本脲 復(fù)方制劑審評工作協(xié)調(diào)會會議紀(jì)要
一、 會議背景
1,、本品的研發(fā)背景：鹽酸二甲雙胍和格列本脲的復(fù)方制劑由Bristol-Myers Squibb公司研制,，于2000年8月由FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名"Gluconance",。 本品中格列本脲為磺酰脲類抗糖尿病藥物,，其主要作用為刺激胰島素分泌；鹽酸二甲雙胍 為雙胍類抗糖尿病藥物,，主要作用于胰島外組織,，抑制腸吸收葡萄糖，增加外周組織對葡 萄糖的利 用,，減少肝糖元異生,，從而達(dá)到降低血糖的作用，同時(shí)還具有降低胰島素抵抗的作用,。本品中兩種組分的作用機(jī)制不同,，聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同的作用，可有效地發(fā)揮控制血糖作用,。
本品國外上市的規(guī)格有鹽酸二甲雙胍/格列本脲：250mg/1.25mg,500mg/2.5mg,500mg/5mg的片劑,。批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：1,、作為首選用于經(jīng)飲食 控制和體育鍛煉 不能有效控制血糖的2型糖尿病人；2,、作為二線藥物用于治療經(jīng)飲食,、鍛煉、磺酰脲類藥物不能有效控制血糖的2型糖尿病人,；單用二甲雙胍不能有效控制血糖的2型糖尿病人,。
2、本品的申報(bào)情況：
自2001年6月以來,，我中 心共承接復(fù)方鹽酸二甲雙胍片及膠囊（由格列本脲與鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑）品種98個(gè)（以收審號計(jì)）,，目前已送局27個(gè)，完成審評10個(gè),，發(fā)補(bǔ)7個(gè),，其余在審評中。
為保證審評工作質(zhì)量,、統(tǒng)一審評尺度,，保證審評工作的整體性、協(xié)調(diào)性,，管協(xié)部組織召開 了本品審評協(xié)調(diào)會,。
二、會議議題：
本次會議的議題主要圍繞二個(gè)方面展開：
1,、藥學(xué)方面：名稱的規(guī)范性,，規(guī)格的合理性，格列本脲粒度與吸收的關(guān)系以及由此引發(fā)的制備工藝,、溶出度技術(shù)要求,，有關(guān)物質(zhì)技術(shù)要求。
2,、臨床方面：
⑴如何進(jìn)行臨床研究：結(jié)合本品主藥之一格列本脲吸收問題及糖尿病用藥的評價(jià)特點(diǎn),，明確該類制劑宜進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)或是生物利用度研究。
⑵對照藥的選擇：本品為復(fù)方制劑,，且申報(bào)的規(guī)格有差異,，如何科學(xué)合理地選擇對照藥。
三,、會議討論情況及結(jié)論：
（一） 藥學(xué)方面
1．藥品名稱：目前申報(bào) 的名稱有：雙胍本脲片,；本脲雙胍片；格脲甲胍片,；復(fù)方鹽酸二甲雙胍片,；復(fù)方二甲雙胍 片；復(fù)方鹽酸二甲雙胍片（ 1號）,、（2號）,；格列本脲鹽酸二甲雙胍片,；格列本脲二甲雙胍片；鹽酸二甲雙胍格列本脲膠囊,；復(fù)方格列本脲片,；復(fù)方格列本脲二甲雙胍片；復(fù)方格列本脲鹽酸二甲雙胍片等,； 鑒于申報(bào)名稱達(dá)十多種,，建議請申報(bào)單位在臨床研究期間向藥典會命名委員會申請對本品名稱確定。中心在申報(bào)生產(chǎn)資料審評時(shí)一并統(tǒng)一,。
2．規(guī)格：本品申報(bào) 規(guī)格有四種，分別為：鹽酸二甲雙胍/格列本脲（mg）：250/1.25,；250/2.5；500/ 2.5,；500/5.0,；其中250/1.25，500/2.5,；500/5.0為FDA批準(zhǔn)的規(guī)格,，250/2.5為新增規(guī)格。要求申報(bào)新規(guī)格的品種應(yīng)提供規(guī)格依據(jù),。
3．制備工藝： 國外專利文獻(xiàn)報(bào)道,，磺酰脲類藥 物的粒度與生物利用度有相關(guān)性，格列本脲與鹽酸二甲雙胍組成復(fù) 方制劑后,，格列本脲的粒度范圍直接影響復(fù)方制劑口服生物利用度,。國外已上市同品種的性狀描述中明確寫明格列本脲的粒度范圍，5%不得大于6um,，50%不得大于7-10 um,，75%不得大于21 um。鑒于國內(nèi)申報(bào)單位大多數(shù)未對格列本脲的粒度加以考慮,， 經(jīng)討論后確定要求申報(bào)單位關(guān)注本品格列本脲原料藥的粒度,，要求申報(bào)單位考慮微粉化工藝、固定原料藥的粒度,、并訂入原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),，以保證質(zhì)量的一致性。
4．溶出度： 原已完成的審評意見中曾要求申報(bào)單位“根據(jù)FDA 提出的GUIDANCE GLYBURIDE IN VIVO BIOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING 的溶出條件進(jìn)行處方篩 選等項(xiàng)研究,，并與國外上 市片劑進(jìn)行比較”,，通過對部分品種研究結(jié)果分析并經(jīng)討論后認(rèn)為：中國藥典2000年版鹽酸二甲雙胍片的溶出條件可以評價(jià)本品體外溶出行為，不必要求申報(bào)單位按照FDA的 GUIDANCE GLYBURIDE IN VIVO BIOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING 的溶出條件進(jìn)行溶出試驗(yàn),。
5．有關(guān)物質(zhì)： 鑒于二甲雙胍中有關(guān)物質(zhì)雙氰胺的毒性,，本復(fù)方制劑除控制格列苯脲中的有關(guān)物質(zhì)外,，應(yīng)重點(diǎn)控制鹽酸二甲雙胍的有關(guān)物質(zhì)--雙氰胺。 目前申報(bào) 的研究方法有兩種：中國藥典2000版“鹽酸二甲雙胍原料”方法—TLC法（限度0.04%）,；BP2000版“鹽酸二甲雙胍片”方法—HPLC法（限度0.02%）,。
關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的研究，要求申報(bào)單位臨床前應(yīng)重點(diǎn)評價(jià)方法的可行性,，對檢測方法及限度暫不作統(tǒng)一,。建議臨床研究期間積累上述兩種方法對比的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，將有關(guān)物質(zhì)檢查定入生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。
（二）臨床方面
目前,，基于臨床研究的目的不同，已完成審評的品種的審評結(jié)論分別為：臨床試驗(yàn)和人體生物利用度比較試驗(yàn),。
會議討論認(rèn)為：對于本品臨床研究除考慮新藥的類別外,，還必須同時(shí)考慮本品的立題依據(jù)的合理與否。 該復(fù)方制劑的立題依據(jù)可從三個(gè)角度審評：⑴作為 仿制國外上市產(chǎn)品,；⑵由單方制劑改為復(fù)方制劑,，用藥方便，提高患者的依從性,；⑶評價(jià) 該復(fù)方藥物的療效,、是否具有協(xié)同作用，可提高療效,。如從第⑴種情況考慮進(jìn)行 臨床研究時(shí),，應(yīng)與國外上市片進(jìn)行生物利用度比較試驗(yàn)；第⑵種情況,，應(yīng)與以組成復(fù)方的單藥為對照,，進(jìn)行人體生物利用度對比試驗(yàn)；第⑶種情況,，則應(yīng)通過臨床試驗(yàn)確證其療效,。
基于上述情況綜合評價(jià)，本品并非完全意義上的仿制品種,，加之格列本脲粒度影響生物利用度的文獻(xiàn)依據(jù),，臨床研究宜通過人體生物利用度比較試驗(yàn)驗(yàn)證本品的生物等效性，同時(shí)該研究結(jié)果亦可彌補(bǔ)體外方法無法全面評定本復(fù)方制劑處方及工藝的合理性之欠缺,，為本品組方及工藝的合理性評價(jià)提供依據(jù),。
鑒于國外上市的復(fù)方鹽酸二甲雙胍制劑未獲進(jìn)口，本品生物利用度試驗(yàn)的對照藥建議選用二種單藥聯(lián)合用藥,。
管協(xié)部
2002年9月19日
