鹽酸索他洛爾葡萄糖（氯化鈉）注射液專題討論（咨詢）會會議紀(jì)要
審評管理與協(xié)調(diào)部
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/12/22 05:26:02 PM
鹽酸索他洛爾葡萄糖（氯化鈉）注射液
專題討論（咨詢）會會議紀(jì)要
議題：鹽酸索他洛爾由小針改大容量注射液的立題依據(jù)
時間：2002年6月28日上午（8：30）
地點：北京鐵道大廈第七會議室
主持人：
參加人員：
一,、背景情況：
1,、 有關(guān)鹽酸索他洛爾的上市情況,。
鹽酸索他洛爾(Sotalol Hydrochloride) 系由施貴寶公司（Bristol M yers Sqibb）研制開發(fā)的非選擇性β腎上腺受體阻滯劑。鹽酸索他洛爾無內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用,，能延長心肌動作電位時程,、有效不應(yīng)期及QT間期，兼具Ⅱ和Ⅲ類抗心律失常藥特性,，臨床上用于治療室性早搏,、轉(zhuǎn)復(fù)房顫、房撲及室性快速型心律失常,。鹽酸索他洛爾靜脈注射可迅速達(dá)到有效血藥濃度,，終止室性心動過速的效果較好，但因該藥能明顯延長QT間期,，易引起扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和多源型室性心動過速,，故一般不用作首選抗心律失常藥。目前常用的藥物為胺碘酮和心律平,，也可進(jìn)行直流電電擊復(fù)律,。
該藥于1974年首先在英國上市，1992年獲FDA批準(zhǔn),，現(xiàn)已在40多個國家出售,，劑型有片劑和小針劑，國內(nèi)現(xiàn)已有原料藥及片劑,、注射液（2ml∶20mg）獲準(zhǔn)生產(chǎn),。目前，國內(nèi)外均未見大容量鹽酸索他洛爾注射液上市的報道,。在國外,，索他洛爾注射液用于終止急性和危及生命的心律失常（包括危及生命的室性心律失常和有癥狀的非持續(xù)性室性心律失常），心臟電生理檢查,，臨時替代口服索他洛爾,；國內(nèi)的注射液由連云港正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，適應(yīng)癥為危及生命的室性快速型心律失常,，用法用量為“0.5～1.5mg/kg體重,，稀釋于5%葡萄糖20ml，10分鐘內(nèi)緩慢靜脈注射,，如有必要可在6小時后重復(fù)”,。
2、 有關(guān)鹽酸索他洛爾葡萄糖（或氯化鈉）注射液申報情況,。
自2000年12月19日至2002年3月18日,，共有8個單位申報生產(chǎn)鹽酸索他洛爾葡萄糖（或氯化鈉）注射液，均為小針改大輸液品種（規(guī)格為100 ml∶鹽酸索他洛爾100 mg、80 mg或50 mg）,，適應(yīng)癥均為“各種危及生命的室性快速型心律失常”,。研制單位以給藥途徑（均為靜脈）和給藥劑量均未改變?yōu)橛桑苯由陥笊a(chǎn),。
3,、 初步審評結(jié)論。
急性和危及生命的心律失常包括危及生命的室性心動過速,、有癥狀的非持續(xù)性室性心動過速,，患者一般伴有嚴(yán)重的心臟病，發(fā)作時癥狀明顯,，多伴有血壓降低,，如不能及時終止，病情極易惡化導(dǎo)致嚴(yán)重后果,，故需緊急搶救治療,。臨床上，對于危及生命的室性心律失?；颊?，通常在根據(jù)病情選擇合適的抗心律失常藥物后，以準(zhǔn)確的劑量,，在限定的時間內(nèi)靜脈注射,，以達(dá)快速起效，在短時間內(nèi)終止室速,。因此，審評認(rèn)為,，采用大容量注射液靜脈滴注治療“各種危及生命的室性快速型心律失常”立題依據(jù)不足,，并建議就此審評結(jié)論進(jìn)一步咨詢心血管臨床專家。
二,、會議討論意見：
經(jīng)檢索,，1979年至2001年國外對靜脈索他洛爾進(jìn)行了多項臨床試驗，用法用量較為清楚的文獻(xiàn)共38篇（其中適應(yīng)癥為房顫者9篇,，室上速或其它室上性心律失常10篇,，室性心律失常8篇，評價電生理作用7篇,，其它4篇）,，共有1691例患者接受了靜脈索他洛爾，所有患者均使用了負(fù)荷量靜脈注射,，劑量范圍0.3～1.8mg/kg,，多為1.0～1.5mg/kg，注射時間多為10～15分鐘，其中4項試驗的注射時間更短,，分別為1,、5、5,、6分鐘,。除用于評價藥物電生理作用、血流動力學(xué)作用,、預(yù)防冠狀動脈搭橋術(shù)后室上性心律失常和終止手術(shù)后房顫/房撲的5項試驗外,，均未使用靜脈維持給藥。
綜合國內(nèi),、外臨床研究用藥情況,，結(jié)合鹽酸索他洛爾的特點，經(jīng)討論認(rèn)為：
1．鹽酸索他洛爾注射液可用于治療危及生命的室性快速性心律失常,，應(yīng)以0.5mg/kg～1.5mg/kg體重準(zhǔn)確計算給藥劑量,，稀釋于5%葡萄糖20ml，10分鐘內(nèi)緩慢靜脈推注,，如有必要可在6小時后重復(fù),。
2．鹽酸索他洛爾葡萄糖/氯化鈉大容量注射液（100ml/瓶）的立題依據(jù)不足，不適合用于治療“各種危及生命的室性快速型心律失常”,，具體原因如下：
（1） 鹽酸索他洛爾靜脈給藥時均需準(zhǔn)確地使用負(fù)荷量,，在限定時間內(nèi)靜脈推注，大容量注射液靜脈滴注的給藥方式不能保證在限定時間內(nèi)達(dá)到需要的血藥濃度,，不能滿足治療的需要,。
（2） 鹽酸索他洛爾具Ⅱ和Ⅲ類抗心律失常藥特征，藥物用量應(yīng)做到個體化并密切監(jiān)測用藥過程,，大容量注射液不易于調(diào)整劑量,，并保證給藥劑量的準(zhǔn)確性。
（3） 危及生命的快速型室性心律失?；颊咭话惆橛袊?yán)重的心臟病,，需嚴(yán)格限制液體入量，搶救時應(yīng)盡量減少輸液容量并需同時應(yīng)用數(shù)種藥物,，故使用索他洛爾大容量注射液不安全,，與治療原則相違背。
（4） 本品口服吸收完全(90%以上),，2.5 h～4 h血藥濃度達(dá)峰值水平,，無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度接近100%,，故糾正危險性室速后采用口服給藥即可維持血藥濃度,，一般不必持續(xù)靜脈滴注給藥,。通過靜脈滴注的給藥方式進(jìn)行維持給藥的必要性和合理性、有效性和安全性尚待進(jìn)一步研究,，如劑量,、給藥持續(xù)時間、如何在盡量減少輸液容量的前提下按準(zhǔn)確劑量給藥等問題的解決,。
三、綜合結(jié)論及處理意見：
1,、臨床上,，對于危及生命的室性心律失常患者,，通常在根據(jù)病情選擇合適的抗心律失常藥物后,，以準(zhǔn)確的劑量，在限定的時間內(nèi)靜脈注射,，以達(dá)快速起效,，在短時間內(nèi)終止室速。鹽酸索他洛爾系非選擇性β腎上腺受體阻滯劑,，為兼具Ⅱ和Ⅲ類藥特性的抗心律失常,。臨床上，鹽酸索他洛爾注射液可用于治療危及生命的室性快速性心律失常時,，應(yīng)以0.5mg/kg～1.5mg/kg體重準(zhǔn)確計算給藥劑量,，稀釋于5%葡萄糖20ml，10分鐘內(nèi)緩慢靜脈推注,，如有必要可在6小時后重復(fù),。
2、由于鹽酸索他洛爾葡萄糖/氯化鈉大容量注射液（100ml/瓶）,，通過靜脈滴注的給藥方式,，不能在限定時間內(nèi)達(dá)到需要的血藥濃度，在短時間內(nèi)終止室速,；不易做到給藥劑量準(zhǔn)確、個體化,；與治療危及生命的快速型室性心律失?；颊咴瓌t相違背（因為，一般伴有嚴(yán)重的心臟病,，需嚴(yán)格限制液體入量,，搶救時應(yīng)盡量減少輸液容量并需同時應(yīng)用數(shù)種藥物，故使用索他洛爾大容量注射液不安全）,，因此,，審評認(rèn)為該品不適合用于治療“各種危及生命的室性快速型心律失常”，其立題依據(jù)不足。
綜上,，采用大容量注射液靜脈滴注治療“各種危及生命的室性快速型心律失常”立題依據(jù)不足,，建議不批準(zhǔn)該類品種生產(chǎn)。
通過靜脈滴注的給藥方式進(jìn)行維持給藥的必要性和合理性,、有效性和安全性尚待進(jìn)一步研究,，如劑量、給藥持續(xù)時間,、如何在盡量減少輸液容量的前提下按準(zhǔn)確劑量給藥等問題的解決,。
四、注射用抗心律失常藥的共性問題：
注射用抗心律失常藥一般用作搶救用藥,，要求用藥劑量個體化,，并在限定時間內(nèi)靜脈注射給藥，以保證在安全的前提下盡快達(dá)到有效血藥濃度,，同時并密切監(jiān)測用藥過程,，故搶救時一般采用高濃度的藥物靜脈推注或微量泵推注給藥。
根據(jù)臨床用藥特點,，一般情況下,，不宜開發(fā)靜脈用抗心律失常藥物的大容量注射液。建議廠家開發(fā)該類產(chǎn)品時應(yīng)慎重,，同時,，在對該類產(chǎn)品進(jìn)行審評時，應(yīng)根據(jù)藥物的藥理學(xué)特征（特別是藥代特點）,、臨床用藥的實際需要做出正確的評價,。
