合成多肽專題研討會(huì)會(huì)議紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2001/12/16
會(huì)議地點(diǎn)：北京好苑建國(guó)商務(wù)酒店
會(huì)議時(shí)間：2001年5月21日
主持人（略）
參會(huì)專家（略）
一,、背景
近幾年來(lái),，申報(bào)的合成多肽類新藥越來(lái)越多,，如依降鈣素,、丙氨瑞林、胸腺五肽,、胸腺素α1,、奧曲肽、生長(zhǎng)抑素等品種,。這類新藥與普通的化學(xué)藥品在合成,、結(jié)構(gòu)確證及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的要求均不完全相同，并且我們的藥學(xué)審評(píng)人員均未從事過(guò)這方面的研究工作,。以前對(duì)于此類品種的審評(píng),，都是通過(guò)專家審評(píng)會(huì)的形式進(jìn)行。但是隨著此類品種的增多,，以及逐步向“內(nèi)審”過(guò)渡的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移,，這種模式已很難適應(yīng)新的形式。為解決這一矛盾,，我們召開(kāi)了這次專題研討會(huì),，目的主要是針對(duì)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的一些共性問(wèn)題,，組織有關(guān)專家,，在充分討論的基礎(chǔ)上，制訂一些可行的技術(shù)要求,，以給中心的技術(shù)審評(píng)人員在審評(píng)時(shí)提供參考,。另外，通過(guò)這次研討,，也可以彌補(bǔ)我們內(nèi)部的審評(píng)人員在多肽類藥物審評(píng)方面的一些不足,，以為逐步向‘內(nèi)審’過(guò)渡做一些技術(shù)準(zhǔn)備。
基于上述指導(dǎo)思想,，會(huì)前,，經(jīng)過(guò)化藥及生物制品室的藥學(xué)組與生物制品的全體人員的討論，提出了這次研討會(huì)需討論的議題,，并將這些問(wèn)題在發(fā)會(huì)議通知時(shí)就一并轉(zhuǎn)發(fā)給與會(huì)專家,，使專家能在會(huì)前有比較充分的準(zhǔn)備。此外,，為保證會(huì)議的質(zhì)量,，會(huì)議聯(lián)系人還與其中的幾位專家進(jìn)行了比較充分的電話交流，并上網(wǎng)下載了美國(guó)FDA有關(guān)合成多肽的指導(dǎo)原則,，全文翻譯成中文,，事先發(fā)給專家，供其參考,。
二,、會(huì)議議程
1．首先中心聯(lián)系人介紹會(huì)議背景和議題,。
2．由魯桂琛、彭師奇教授分別介紹了固相合成及液相合成多肽的基本概況,。
3．專家就會(huì)議議題進(jìn)行討論,。
三、會(huì)議結(jié)論
通過(guò)專家和藥審中心有關(guān)審評(píng)人員的充分討論,，形成了以下意見(jiàn)：
合成多肽類藥物藥學(xué)技術(shù)審評(píng)要求或要點(diǎn)（討論稿）
（一）合成方面
1．一般的合成方法,。
合成方法一般分為液相法與固相法，兩法各有其優(yōu)缺點(diǎn),。
2．反應(yīng)進(jìn)程的控制方法,。
液相法屬于常規(guī)的有機(jī)合成，一般采用TLC法控制,，應(yīng)注意采用多種展開(kāi)系統(tǒng),。固相法一般采用茚三酮試劑等定性方法控制，為保險(xiǎn)起見(jiàn),，應(yīng)每隔約5個(gè)肽鍵用苦味酸等定量方法控制反應(yīng)進(jìn)程,。
3．中間體純度的控制方法。
液相法：主要指標(biāo)有熔點(diǎn),、比旋度,、質(zhì)譜、TLC（酸性及堿性等多種展開(kāi)系統(tǒng)）,。
固相法：一般不需要控制中間體純度,，但在合成較長(zhǎng)肽鏈時(shí)，為保險(xiǎn)起見(jiàn),，可每隔約5個(gè)肽鍵測(cè)定氨基酸序列,。
4．外消旋化的控制以及外消旋化的監(jiān)測(cè)方法。
控制方法有多種,，視具體情況而定,，但固相法一般很少發(fā)生外消旋化且在合成中較難監(jiān)測(cè)外消旋的發(fā)生。
5．終產(chǎn)品的純化方法,、可能的批量,。
先用凝膠柱脫鹽，然后再用制備型HPLC純化,，所用方法與粗品的純度密切相關(guān),，純度較高的粗品也可直接用中壓凝膠柱純化。
（二）結(jié)構(gòu)確證方面
液相合成及固相合成的多肽,，在結(jié)構(gòu)確證方面兩者的要求基本一致,。
紫外：一般不使用此方法，但對(duì)有生色團(tuán)的小肽有一定意義,。
紅外：適用于小肽（3肽以下）,、擬肽等,。
核磁共振：可用于小肽的結(jié)構(gòu)確證。
質(zhì)譜：是非常重要的結(jié)構(gòu)確證手段,。
其它：采用多種流動(dòng)相測(cè)HPLC,，測(cè)比旋度，測(cè)氨基酸組成,，如每步中間體均測(cè)定了質(zhì)譜,，則不必進(jìn)行測(cè)序。如有半胱氨酸,，應(yīng)確證是氧化態(tài)或還原態(tài),，如有多個(gè)半胱氨酸，還應(yīng)確證二硫鍵的正確連接位點(diǎn),。20個(gè)氨基酸以上的肽,，可根據(jù)結(jié)構(gòu)選擇適當(dāng)?shù)拿阜纸夂螅|(zhì)譜測(cè)肽圖,。
（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面
應(yīng)重視方法學(xué)研究,，如HPLC的系統(tǒng)適應(yīng)性等。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般包括：純肽含量,、鑒別（TLC及HPLC）,、比旋度、280nm左右的溶液吸收度（對(duì)于含芳香氨基酸者）,、氨基酸分析,、HPLC純度（單個(gè)及總雜質(zhì)）,。
一般不要求檢查重金屬和殘留溶劑或降低對(duì)殘留溶劑的要求,。一類新藥要求檢測(cè)生物活性。
