合成多肽專題研討會會議紀要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2001/12/16
會議地點：北京好苑建國商務酒店
會議時間：2001年5月21日
主持人（略）
參會專家（略）
一,、背景
近幾年來,，申報的合成多肽類新藥越來越多,，如依降鈣素、丙氨瑞林,、胸腺五肽,、胸腺素α1、奧曲肽,、生長抑素等品種,。這類新藥與普通的化學藥品在合成、結構確證及質(zhì)量標準等方面的要求均不完全相同,，并且我們的藥學審評人員均未從事過這方面的研究工作,。以前對于此類品種的審評，都是通過專家審評會的形式進行,。但是隨著此類品種的增多,，以及逐步向“內(nèi)審”過渡的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移，這種模式已很難適應新的形式,。為解決這一矛盾,，我們召開了這次專題研討會，目的主要是針對審評中發(fā)現(xiàn)的一些共性問題,，組織有關專家,，在充分討論的基礎上，制訂一些可行的技術要求,，以給中心的技術審評人員在審評時提供參考,。另外，通過這次研討,，也可以彌補我們內(nèi)部的審評人員在多肽類藥物審評方面的一些不足,，以為逐步向‘內(nèi)審’過渡做一些技術準備。
基于上述指導思想,，會前,，經(jīng)過化藥及生物制品室的藥學組與生物制品的全體人員的討論，提出了這次研討會需討論的議題,，并將這些問題在發(fā)會議通知時就一并轉(zhuǎn)發(fā)給與會專家,，使專家能在會前有比較充分的準備。此外,，為保證會議的質(zhì)量,，會議聯(lián)系人還與其中的幾位專家進行了比較充分的電話交流，并上網(wǎng)下載了美國FDA有關合成多肽的指導原則,，全文翻譯成中文,，事先發(fā)給專家，供其參考,。
二,、會議議程
1．首先中心聯(lián)系人介紹會議背景和議題。
2．由魯桂琛,、彭師奇教授分別介紹了固相合成及液相合成多肽的基本概況,。
3．專家就會議議題進行討論,。
三、會議結論
通過專家和藥審中心有關審評人員的充分討論,，形成了以下意見：
合成多肽類藥物藥學技術審評要求或要點（討論稿）
（一）合成方面
1．一般的合成方法,。
合成方法一般分為液相法與固相法，兩法各有其優(yōu)缺點,。
2．反應進程的控制方法,。
液相法屬于常規(guī)的有機合成，一般采用TLC法控制,，應注意采用多種展開系統(tǒng),。固相法一般采用茚三酮試劑等定性方法控制，為保險起見,，應每隔約5個肽鍵用苦味酸等定量方法控制反應進程,。
3．中間體純度的控制方法。
液相法：主要指標有熔點,、比旋度,、質(zhì)譜、TLC（酸性及堿性等多種展開系統(tǒng)）,。
固相法：一般不需要控制中間體純度,，但在合成較長肽鏈時，為保險起見,，可每隔約5個肽鍵測定氨基酸序列,。
4．外消旋化的控制以及外消旋化的監(jiān)測方法。
控制方法有多種,，視具體情況而定,，但固相法一般很少發(fā)生外消旋化且在合成中較難監(jiān)測外消旋的發(fā)生。
5．終產(chǎn)品的純化方法,、可能的批量,。
先用凝膠柱脫鹽，然后再用制備型HPLC純化,，所用方法與粗品的純度密切相關,，純度較高的粗品也可直接用中壓凝膠柱純化。
（二）結構確證方面
液相合成及固相合成的多肽,，在結構確證方面兩者的要求基本一致,。
紫外：一般不使用此方法，但對有生色團的小肽有一定意義,。
紅外：適用于小肽（3肽以下）,、擬肽等。
核磁共振：可用于小肽的結構確證,。
質(zhì)譜：是非常重要的結構確證手段,。
其它：采用多種流動相測HPLC,，測比旋度，測氨基酸組成,，如每步中間體均測定了質(zhì)譜,，則不必進行測序。如有半胱氨酸,，應確證是氧化態(tài)或還原態(tài)，如有多個半胱氨酸,，還應確證二硫鍵的正確連接位點,。20個氨基酸以上的肽，可根據(jù)結構選擇適當?shù)拿阜纸夂?，質(zhì)譜測肽圖,。
（三）質(zhì)量標準方面
應重視方法學研究，如HPLC的系統(tǒng)適應性等,。
質(zhì)量標準中一般包括：純肽含量,、鑒別（TLC及HPLC）、比旋度,、280nm左右的溶液吸收度（對于含芳香氨基酸者）,、氨基酸分析、HPLC純度（單個及總雜質(zhì)）,。
一般不要求檢查重金屬和殘留溶劑或降低對殘留溶劑的要求,。一類新藥要求檢測生物活性。
