改變酸根、堿基等不同鹽類藥物技術(shù)審評及管理要求專題會會議紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2001/12/16
時間：2000年11月30日
地點：北京鴻祥大廈
主持人（略）
參加人員（略）
背景情況和會前準(zhǔn)備
一． 背景情況
新藥審批法規(guī)中規(guī)定：
（1） 改變已知鹽類藥物的酸根,、堿基（或金屬元素）制成的原料藥及其制劑屬四類第4種情況,。此種改變應(yīng)不改變其藥理作用，僅改變其理化性質(zhì)（如溶解度,、穩(wěn)定性等）,，以適應(yīng)儲存、制劑制造或臨床用藥的需要,。
（2） 法規(guī)中要求：藥理毒理方面應(yīng)提供主要藥效學(xué)試驗及文獻(xiàn)資料,，一般藥理試驗及文獻(xiàn)資料,，急毒試驗及文獻(xiàn)資料。藥學(xué)和臨床方面無具體的技術(shù)要求,。
法規(guī)中將該類制劑（后文中簡稱改鹽制劑）定為四類并簡化要求的目的其實是為了鼓勵創(chuàng)新（改變其理化性質(zhì)如溶解度,、穩(wěn)定性等，以適應(yīng)儲存,、制劑制造或臨床用藥的需要）,，研制出國內(nèi)市場上沒有的好產(chǎn)品（保護(hù)民族工業(yè)）。但多年來國內(nèi)出現(xiàn)了大量的改鹽制劑申報品種（品種情況詳見附件）,，帶來了一系列的技術(shù)和管理問題,。
存在問題：
管理方面：出現(xiàn)了該類品種大量低水平重復(fù)申報（藥學(xué)方面并無技術(shù)進(jìn)步，沒有特色,，只是增加了品種數(shù)量）,。大量重復(fù)投入，并引起藥品市場的混亂,。迫切希望從管理角度采取措施,，以大量減少這種低水平申報。
技術(shù)方面：主要是安全性問題,，鹽基的改變可能引起毒性的增加,，療效的下降。如何通過技術(shù)審評來限制該類低水平品種的重復(fù)申報尚無規(guī)范（原則）可循,。各專業(yè)技術(shù)審評方面也存在難度：
（1） 藥學(xué)方面尚無明確的技術(shù)要求,，應(yīng)進(jìn)行哪些試驗來判斷其藥學(xué)性質(zhì)的改變。
（2） 改鹽后其安全性和/或療效可能發(fā)生了改變（如毒性增加,，療效下降）,，而何謂藥理作用改變，如何判斷其安全性和療效是否改變尚無具體技術(shù)要求,。按照新藥審批辦法中已有藥理毒理方面要求來處理時難以把握,。
（3） 臨床方面也無具體要求，以判斷改鹽后其臨床安全性和療效是否改變,。
專題會目的：
希望通過對該類問題的專題討論,， 制定出技術(shù)審評原則及各專業(yè)方面的技術(shù)指導(dǎo)原則，以鼓勵該類創(chuàng)新新藥品種的研制,，限制該類品種的低水平重復(fù)申報,，確保臨床用藥的安全性和療效。
二．準(zhǔn)備工作
局注冊司和藥審中心對該專題討論會非常重視,，多次開會進(jìn)行會議具體安排的討論,，落實到位。為了開好該專題會，聯(lián)系人和各專業(yè)的主審人也做了大量而較充分的準(zhǔn)備工作,，具體主要包括：
1.技術(shù)方面：（1）為全面反映多年來藥審中心對該類品種審評積累的經(jīng)驗而收集了各專業(yè)組審評該類品種的思路,、把握的原則、發(fā)現(xiàn)的問題和建議,；（2）與國外（德國）審評專家5次網(wǎng)上聯(lián)系,，獲取了國外（包括ICH）直接和間接的對該類品種的審評經(jīng)驗和建議；（3）為提高專題會討論的針對性和效率,，真正達(dá)到我們開會的目的,，明確提出了專題會要討論的各專業(yè)技術(shù)和管理問題并寫成了綜合匯報材料（共三份），供與會專家參考,。
2.會前準(zhǔn)備方面：在會前10天左右將該專題會的背景和目標(biāo),，要討論的主要問題發(fā)給了專家（業(yè)務(wù)綜合處要求并實施），并與兩位組長和各專業(yè)的負(fù)責(zé)人進(jìn)行了較充分的電話交流,，并請其在會上作重點發(fā)言（為此應(yīng)檢索和查閱背景資料）,，提出各自的觀點和建議。
3.會議安排方面：通過會前的預(yù)備會確定專題會的總體安排,。
會議分三個階段進(jìn)行,，采取“合--分--合”的方式進(jìn)行，具體操作
如下：
n 第一階段“合”：各專業(yè)主題發(fā)言→三專業(yè)組共同廣泛討論,，達(dá)成基本共識。
n 第二階段“分”：各專業(yè)組深入討論→拿出各專業(yè)技術(shù)要求初稿,。
n 第三階段“合”：各專業(yè)綜合討論形成的初稿→達(dá)成書面的共識,。
專題會的總體情況
該專題討論會邀請了藥學(xué)、藥代,、毒理和臨床專業(yè)的共15位專家,，經(jīng)過上、下午三階段廣泛而細(xì)致的討論,，在藥學(xué),、藥理毒理和臨床方面的原則性問題和技術(shù)要求已基本上達(dá)成了共識，草擬了該類品種各專業(yè)審評的技術(shù)要求,，并從各專業(yè)及審評管理角度提出了很多有益而切實可行的建議,。這些將有助于審評時從藥學(xué)、毒理和臨床各專業(yè)角度對其進(jìn)行要求（申報單位應(yīng)提供的申報資料）和審評（審評的主要思路和需要具體考慮的方面）,，已完全達(dá)到了會前的目標(biāo),。
下面就專家們對該類品種的觀點、存在的問題,，達(dá)成一致的技術(shù)要求,，技術(shù)審評和管理方面的建議等內(nèi)容簡要綜述如下：
對該類問題的認(rèn)識和共識
（一） 如何對待改鹽品種：
總原則是： 不提倡、不排斥、嚴(yán)要求,。
即不提倡該類品種的大量重復(fù)申報,，也不排斥其中藥學(xué)方面有技術(shù)創(chuàng)新（如法規(guī)中所述）和國內(nèi)尚沒有的好產(chǎn)品的改鹽制劑的申報，對該類制劑技術(shù)上要從科學(xué)性的角度從嚴(yán)要求（藥學(xué),、藥理毒理和臨床方面提高要求）,。
達(dá)成的共識包括：
1． 該類品種在法規(guī)中屬四類第四種情況，僅按法規(guī)中新藥申報資料項目表的要求來進(jìn)行技術(shù)要求和評價的難度較大,。
2． 該類品種的開發(fā)是在我國現(xiàn)有經(jīng)濟(jì)和新藥開發(fā)能力較低的現(xiàn)實情況下,，保護(hù)民族工業(yè)，使我國人民用到價廉,、質(zhì)高藥品的一種有效途徑,。這在發(fā)達(dá)國家如德國也存在這種情況，德國和ICH的相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則中也反映了這種現(xiàn)象（如國外也有氨氯地平的不同酸根的鹽類藥物）,。
3． 目前該類藥物開發(fā)水平不高,，低水平的重復(fù)較多，一種活性部位鹽基改變的重復(fù)申報過多,，應(yīng)加強(qiáng)法規(guī)管理的力度（制定一些具體管理對策）,，并制定相應(yīng)的技術(shù)要求以規(guī)范該類新藥品種的開發(fā)、審評和管理,。
4． 法規(guī)中規(guī)定該類藥“改變已知鹽類藥物的酸根,、堿基（或金屬元素）制成的原料藥及其制劑。此種改變應(yīng)不改變其藥理作用,，僅改變其理化性質(zhì)（如溶解度,、穩(wěn)定性等），以適應(yīng)儲存,、制劑制造或臨床用藥的需要”,，但改變了理化性質(zhì)后常常可引起藥理作用程度或/和性質(zhì),、體內(nèi)過程的改變（如溶解度改變可影響藥物的體內(nèi)吸收,，從而影響藥物的作用強(qiáng)度和持續(xù)時間），有的甚至出現(xiàn)新的毒性,、活性和適應(yīng)癥改變,，例如：
（1）國外報道，硫酸嗎啡的藥效強(qiáng)于鹽酸嗎啡,，分析可能與硫酸根與受體的結(jié)合率（力）優(yōu)于鹽酸根,，使其分布發(fā)生改變有關(guān)；
（2）磷霉素鈉鹽,、鈣鹽及銨鹽藥理作用（藥效強(qiáng)度）和臨床適應(yīng)癥（給藥方案）不同,，鈉鹽已制成注射液，可較大劑量地用于重癥感染，而鈣鹽口服吸收甚差,，僅25～30%,，臨床上僅用于單純下尿路感染及腸道細(xì)菌感染，而銨鹽即氨丁三醇鹽（散劑）的吸收較鈣鹽改善,，45～50%被吸收,，可用于尿路感染。
（3）磷酸氯喹改酸根為抗壞血酸氯喹后,，其毒性降低,；硫酸雙氫鏈霉素改為抗壞血酸、泛酸和氨基酸鹽后,，其溶解度增大,，使急性毒性（對第八顱神經(jīng)和腎臟毒性）顯著增加；膽茶堿變?yōu)榘辈鑹A后其胃腸道刺激性增加,。硫酸山根茶堿與其硫酸鹽的毒性相差很大,。
（4）紅霉素改成乳酸鹽，鏈霉素和新霉素改為大分子鹽（聚丙烯酸鹽,、磺化和磷酸化多聚糖鹽）后溶解度減小,，其藥效持續(xù)時間延長。
（5）酸根或堿基等改變后可能生成的雜質(zhì)也不同,，有可能出現(xiàn)新的毒性,，如奎寧的毒性大于二鹽酸奎寧主要是前者經(jīng)不起高壓處理而出現(xiàn)的分解產(chǎn)物所致。
（二） 技術(shù)要求方面需完善的主要內(nèi)容：
應(yīng)對新藥審批辦法的有關(guān)條款制訂細(xì)則或補充說明,，主要包括下述兩方面：
（1） 在新藥審批辦法中補充強(qiáng)調(diào)藥學(xué)和藥理毒理方面應(yīng)進(jìn)行與原已批藥（被改鹽的上市藥品）的對比研究（對已要求的試驗研究）,，臨床研究根據(jù)藥學(xué)和藥理毒理研究的結(jié)果和給藥途徑來確定。因為該類新藥品種在法規(guī)中的定義為“只改變理化性質(zhì),，不改變藥理作用，有利于儲存,、制劑制造和臨床應(yīng)用”,，不進(jìn)行對比試驗，就不清楚其理化性質(zhì)改變了多少,，藥理作用性質(zhì)和程度是否改變,，改在哪里。
（2） 在藥學(xué),、藥理毒理和臨床方面再增加一些與被改鹽基已上市產(chǎn)品的對比研究內(nèi)容要求：藥學(xué)方面增加pKα（pKβ）,、吸濕性、溶解度及有關(guān)物質(zhì)對比試驗,；藥理學(xué)方面強(qiáng)調(diào)要增加藥代動力學(xué)對比試驗,；臨床方面根據(jù)情況要求進(jìn)行藥代動力學(xué)的對比研究，增加上市后安全性和療效的監(jiān)測。
（三） 存在的不同觀點：
1． 有的專家認(rèn)為應(yīng)鼓勵和提倡該類品種的開發(fā)（仿照國外）,，因從我國國情和經(jīng)濟(jì)狀況和制藥企業(yè)角度考慮是需要的（新藥開發(fā)成本相對很低）,，更重要的是對我國的患者有好處，可使他們得到質(zhì)量不低,，而卻相對便宜的多的藥品,。關(guān)鍵的問題是如何引導(dǎo)和規(guī)范。
2． 有的專家認(rèn)為這種做法有損于我國的國際形象,，不宜提倡,。
3． 另外，新的赫爾辛基宣言中也提到：若一個新藥其療效和安全性不比已上市的好,，不應(yīng)進(jìn)行人體研究,。這也強(qiáng)調(diào)了新藥開發(fā)必須有特點才行。
技術(shù)要求,、評價方法和管理建議
1． 總體要求（背景和法規(guī)要求）和審評原則：
根據(jù)新藥審批辦法,，該類新藥品種是指：“改變已知鹽類藥物的酸根、堿基（或金屬元素）制成的原料藥及其制劑,。此種改變應(yīng)只改變理化性質(zhì),，不改變藥理作用，有利于儲存,、制劑和臨床應(yīng)用”,。
在審評標(biāo)準(zhǔn)方面，為了鼓勵該類創(chuàng)新新藥品種的研制,，限制該類品種的低水平重復(fù)申報,，對于國內(nèi)臨床上已有品種的該類改鹽制劑， 要求藥學(xué)方面應(yīng)有明顯的特點（藥學(xué)理化性質(zhì)的改變是為了適應(yīng)儲存,、制劑制造或臨床用藥的需要,，或改善了被改鹽基已上市產(chǎn)品的某些不足）。
為了判斷理化性質(zhì)和藥理作用是否改變及改變的情況,，應(yīng)提供與被改鹽基已上市產(chǎn)品的藥學(xué),、藥理毒理方面的對比試驗研究，
如果改鹽后藥理作用出現(xiàn)明顯改變,，其類別將發(fā)生改變,，建議作以按新類別重新申報（當(dāng)作一個新的化合物來對待），藥理毒理和臨床方面將根據(jù)立題依據(jù)和改變情況等,，作進(jìn)一步的要求（尤其是臨床藥代和臨床觀察的對比研究）,。
總體原則是：該類新藥品種藥學(xué)、藥理毒理和臨床各專業(yè)方面應(yīng)要求進(jìn)行哪些試驗研究,，如何進(jìn)行評價,，應(yīng)根據(jù)不同品種的特點（如新鹽基和活性部分的藥學(xué),、藥理毒理特點和臨床適應(yīng)癥的情況等）來具體情況具體分析,。
2． 藥學(xué)方面：
技術(shù)要求
（1）藥學(xué)研究均要求與被改鹽基上市產(chǎn)品對照,，進(jìn)行對比試驗,。
（2）還應(yīng)提供下述對比試驗數(shù)據(jù)：pKα（pKβ）；吸濕性（臨界相對濕度及吸濕曲線）,；穩(wěn)定性試驗增加5%水溶液或懸浮液的穩(wěn)定性,；有關(guān)物質(zhì)的對比試驗。
評價方法
藥學(xué)通過的標(biāo)準(zhǔn)：符合以下兩點之一者,，藥學(xué)部分可通過技術(shù)審評（1）質(zhì)量不能低于被改鹽基上市產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn),。（2）立題依據(jù)合理，改善了原藥的某些不足,。
但藥審中心內(nèi)部討論建議該標(biāo)準(zhǔn)改為：藥學(xué)方面應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn),，否則，應(yīng)終止進(jìn)一步的技術(shù)審評：
A． 對于國內(nèi)尚未生產(chǎn)和臨床使用的產(chǎn)品的改鹽基品種,，若符合以下兩點之一者,，藥學(xué)部分可通過技術(shù)審評（A）質(zhì)量不能低于被改鹽基上市產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)。（B）立題依據(jù)合理,，改善了原藥的某些不足,。
B． 對于國內(nèi)臨床上已有品種的該類改鹽制劑，要求藥學(xué)方面應(yīng)有明顯的特點（藥學(xué)立題依據(jù)合理,，改善了原藥的某些不足）,。
3． 藥理毒理方面：
技術(shù)要求
藥審中心內(nèi)部討論建議：該類新藥申報臨床研究或生產(chǎn)時，如果提供了完整的（包括吸收,、分布,、代謝、排泄）動物藥代動力學(xué)資料,，證實兩者比較無明顯差別,，可能不要求提供以下資料，否則應(yīng)按下述要求提供有關(guān)的主要藥效,、一般藥理,、急性毒性、生物利用度比較（或生物等效性）試驗及文獻(xiàn)資料：
（1）主要藥效學(xué)：提供與被改鹽基已上產(chǎn)品進(jìn)行比較的,，能典型地反映該品種主要藥效作用的一種動物的試驗資料。
（2）一般藥理學(xué)：提供藥效試驗高劑量下受試品對動物心血管,、呼吸,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能影響的試驗資料，同時與被改鹽基的已上產(chǎn)品進(jìn)行比較研究,。
（3）急性毒性：提供一種動物的急性毒性試驗資料,，同時與被改鹽基的已上產(chǎn)品進(jìn)行比較研究,。注意對其主要毒性靶器官的毒性情況進(jìn)行比較。
（4）局部毒性：注射或其他局部給藥的品種應(yīng)提供與被改鹽基的已上產(chǎn)品進(jìn)行比較的局部毒性（刺激性,、溶血性,、過敏性等）的試驗研究資料。
（5）動物生物利用度（或生物等效性）：提供與被改鹽基的已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較,，采用一種動物（一般采用大動物如犬,、猴等），一種劑量下的生物利用度/生物等效性試驗（提供反映其體內(nèi)過程的主要參數(shù)結(jié)果如AUC,、Tmax,、Cmax、T1/2β等）,。在某些情況下（根據(jù)藥物作用特點,、藥效、毒理對比研究結(jié)果等）,，也應(yīng)提供相應(yīng)的組織分布（如對在特定組織發(fā)揮特定作用的藥物,，應(yīng)考慮進(jìn)一步提供組織分布的對比研究資料）和代謝（如可能影響藥效作用方式時，應(yīng)考慮其代謝產(chǎn)物的不同,，提供體外肝細(xì)胞P450試驗）,、排泄的對比研究資料，以明確具體改變的程度和性質(zhì),。
（6）如采用新的（無充分人用歷史或未上市）酸根或堿基時,，應(yīng)按一類新藥的要求提供藥理毒理的試驗（對比研究）和文獻(xiàn)資料。
評價方法
藥理毒理通過標(biāo)準(zhǔn)：提供的上述對比研究結(jié)果改鹽與被改鹽制劑之間的藥代（二者相對生物利用度AUC在70～143%）,、藥效,、毒性應(yīng)無明顯差別（無生物學(xué)和統(tǒng)計學(xué)差異）。
具體評價應(yīng)首先根據(jù)其藥代動力學(xué),、藥效,、毒理初步對比研究結(jié)果來判斷要求進(jìn)行進(jìn)一步的其它研究的必要性。
若初步的藥代動力學(xué),、藥效學(xué)和毒理學(xué)比較試驗結(jié)果有明顯差異或問題時（應(yīng)按新的類別申報）,，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的藥代（如分布、代謝,、排泄等）和大動物的亞毒或長毒比較試驗研究（搭橋試驗,，注意對已知靶器官毒性的比較），同時比較觀察其毒理學(xué)和毒代動力學(xué)特點,，以便明確其改變的程度和性質(zhì),，并為臨床研究提供更有價值的安全性方面的參考。如有必要,，需考慮進(jìn)行生殖毒性,、遺傳毒性甚至致癌性的試驗研究,。
要注意改變的酸根或堿基等本身的活性及其對活性部分藥理作用的影響。
若其改鹽的立題依據(jù)涉及藥理毒理作用的改變（如減毒,、增效）,，還應(yīng)提供相應(yīng)的試驗研究和文獻(xiàn)資料來證明該改變。
針對常用的酸根或堿基,，若其活性部分的安全范圍較大,，藥學(xué)和初步藥代比較研究結(jié)果提示無明顯改變時，可適當(dāng)?shù)姆艑拰ζ渌幚矶纠砗团R床研究的要求,。而對安全范圍小的藥物,，其上述藥理毒理和臨床研究要求應(yīng)更嚴(yán)格。
總之,，在具體判斷應(yīng)進(jìn)行哪些進(jìn)一步藥理毒理試驗時,，應(yīng)遵循具體品種具體分析和要求的原則。
如：具體分析藥理作用改變的原因：
? 程度改變：原因可能主要為吸收程度的改變,，也可能與分布,、代謝、排泄的量改變有關(guān),。實驗要求初步藥代對比研究,。
? 性質(zhì)改變：原因可能主要為新的代謝產(chǎn)物出現(xiàn)或分布、代謝,、排泄等方面（可能因新酸根或堿基等產(chǎn)生）發(fā)生的性質(zhì)或程度方面的明顯改變,。實驗要求完整藥代、藥效,、毒理等對比研究,。
問題和不同觀點：
? 針對安全性范圍較大的鹽類藥物，若藥學(xué),、初步藥代均不改變,，是否有必要再進(jìn)行藥效、毒理和臨床（藥代和臨床觀察）的對比試驗研究,。
? 藥學(xué)（原料藥）體外檢測結(jié)果與動物和臨床研究（體內(nèi)）的相關(guān)性如何,？因制劑中藥學(xué)體外試驗結(jié)果與體內(nèi)的相關(guān)性多大難以判斷。
? 進(jìn)行藥效和毒性（急毒,、一般藥理）比較時應(yīng)注意多劑量量效曲線的比較,，具體比較其ED50（或LD50）、曲線斜率,、反應(yīng)中值,，這樣可較全面地反映兩者之間活性的差別。
? 對“減毒或增效”這類藥理作用改變（如果也算藥理作用改變的話）,，如果并未明顯涉及藥代動力學(xué)（吸收,、分布、代謝,、排泄）改變時（如單純降低局部刺激性）,，也仍應(yīng)當(dāng)作四類對待，但藥理毒理和臨床方面應(yīng)提供相應(yīng)的資料,。
4． 臨床方面：
技術(shù)要求：
（1）對于血管外給藥品種,，應(yīng)參考藥學(xué)和藥理毒理對比研究結(jié)果，提供與被改鹽基已上市產(chǎn)品比較的人體藥代動力學(xué)（包括人體生物等效性）研究資料,，研究過程中要注意安全性考察,；對于血管內(nèi)給藥的該類品種，要進(jìn)行規(guī)范的臨床觀察（必要時也應(yīng)進(jìn)行與被改鹽基已上市產(chǎn)品比較的藥代動力學(xué)研究）,。此外,，該類品種臨床研究尚需根據(jù)藥學(xué)、藥理毒理的比較研究結(jié)果,，綜合考慮所改鹽基對臨床安全性和療效的影響,。
（2）加強(qiáng)該類上市品種的上市后不良反應(yīng)監(jiān)測工作，進(jìn)行Ⅳ期臨床觀察,。
評價方法：
審評標(biāo)準(zhǔn)：改鹽后其臨床療效和安全性不應(yīng)有明顯改變（若吸收的改變可通過臨床劑量調(diào)整可使其療效及安全性與被改的一樣,，應(yīng)不屬于明顯改變），否則不應(yīng)批準(zhǔn)生產(chǎn),，或以其他類別重新申報（如立題依據(jù)涉及減毒時）,。
針對常用的酸根或堿基，若其活性部分的安全范圍較大,，且藥學(xué)和初步藥代比較研究結(jié)果均提示無明顯改變時,，可適當(dāng)?shù)姆艑拰ζ渑R床研究的要求。而對安全范圍小的藥物,，其臨床研究要求應(yīng)更嚴(yán)格和周密,。
5． 管理建議：
（1）通過提高技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)來大量減少該類品種的低水平重復(fù)申報：
1） 對通過改鹽基仿制國外與仿制國內(nèi)產(chǎn)品的政策應(yīng)不一樣，應(yīng)對前者不大力提倡,，對后者應(yīng)提高標(biāo)準(zhǔn),，從而大量減少該類品種的重復(fù)申報。具體為：藥學(xué)方面通過標(biāo)準(zhǔn)建議確定為對前者（國內(nèi)未上市產(chǎn)品的改鹽制劑）質(zhì)量不能低于被改鹽基上市產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn),，而對后者（國內(nèi)已上市產(chǎn)品的改鹽制劑）其立題依據(jù)應(yīng)合理,，并改善了原藥的某些不足。否則不再進(jìn)行進(jìn)一步的技術(shù)審評,。
2） 建議明確“藥理作用不改變”的具體含義為：藥理作用沒有性質(zhì)的改變,，“可通過臨床劑量的適當(dāng)調(diào)整使其療效及安全性與被改的一樣”的改變也屬藥理作用不改變。
（2）類別問題及處理：
? 如果按四類報來的該類品種,，經(jīng)審評發(fā)現(xiàn)其藥理作用明顯改變（包括藥效明顯增加,，毒性加大或減?。ㄗh按新類別重報（如改變的同時也有一些新的藥理特點時）,，建議當(dāng)作一類新藥品種處理,，但技術(shù)要求方面（尤其是藥理毒理和臨床）要根據(jù)其改變的具體情況進(jìn)行具體要求（與全新的一類新藥品種比較，可相應(yīng)地降低一些要求）,。
? 正在審評二類新藥品種改鹽基制劑也應(yīng)屬二類,，藥理毒理方面的技術(shù)方面與上述要求類似，但臨床研究方面應(yīng)提高要求,，如增加病例數(shù)等,。
? 對新的、非藥用的或外源性酸根或堿基的改鹽制劑,，應(yīng)按一類新藥的要求提供完整的藥理毒理和臨床試驗和文獻(xiàn)資料,，并同時與被改制劑進(jìn)行比較研究。
附件：改變酸根,、堿基等不同鹽類藥物技術(shù)審評及管理要求（草案）
改變普通酸根或堿基而不改變藥物活性的新藥的
技術(shù)要求(草案)
改變普通酸根或堿基的新藥藥學(xué),、藥理毒理和臨床試驗研究，除下述基本要求外,，還應(yīng)根據(jù)不同品種的特點（如活性部分的藥學(xué),、藥理毒理特點和臨床適應(yīng)癥的情況等）具體情況具體分析。
一．藥學(xué)方面
6． 提供資料說明改變酸根或堿基的目的,、依據(jù)及優(yōu)勢,。
7． 與已上市被仿藥物進(jìn)行以下對比試驗研究：（1）理化性質(zhì)，
如顏色,、氣味,、性狀、熔點,、水分,、pH值、溶解度,、解離常數(shù)
pKa/pKb等,；（2）穩(wěn)定性：包括影響因素試驗，液體狀態(tài)下的穩(wěn)定性（5%水溶液或混懸液）等研究資料,。
二．藥理毒理方面：
該類新藥申報臨床研究或生產(chǎn)時,，如果提供了完整的動物藥代動力學(xué)資料（包括吸收、分布,、代謝,、排泄），證實兩者比較無明顯差別，可不要求提供以下資料,，否則應(yīng)按下述要求提供有關(guān)資料,。
1．主要藥效學(xué)：提供與已上市被仿藥物進(jìn)行比較的、能典型地反映該品種主要藥效作用的一種動物模型的試驗資料和/或體外藥效對比試驗資料（如抗感染藥）,。
2．一般藥理學(xué)：提供藥效試驗高劑量下受試品對動物心血管,、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)功能影響的試驗資料,，同時與已上市被仿藥物進(jìn)行比較研究。
3．急性毒性：提供一種動物的急性毒性試驗資料,，同時與已上市被仿藥物進(jìn)行比較研究,。注意對其主要毒性靶器官的毒性情況進(jìn)行比較。
4．局部毒性：注射或其他局部給藥的品種應(yīng)提供與已上市被仿藥物進(jìn)行比較的局部毒性（刺激性,、溶血性,、過敏性等）的試驗研究資料。
5．動物生物利用度（或生物等效性）：提供與已上市被仿藥物進(jìn)行比較,，采用一種動物（一般采用大動物如犬,、猴等），一種劑量下的生物利用度/生物等效性試驗資料（提供反映其體內(nèi)過程的主要參數(shù)結(jié)果如AUC,、Tmax,、Cmax、T1/2β等）,。
三． 臨床方面：
建議采用已上市被仿藥物為對照藥進(jìn)行試驗,，如不采用則需提供充足的依據(jù)。
四．備注
如改變的酸根或堿基屬無藥用歷史,，酸根或堿基有藥理活性,，或藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)（包括生物利用度/生物等效性）或藥理參數(shù)或毒理學(xué)參數(shù)等與原藥比較發(fā)生了明顯改變，則需根據(jù)具體情況提供進(jìn)一步的資料,。
