關(guān)于現(xiàn)報(bào)品種中“殘留溶劑”的相關(guān)問題及處理建議的討論會(huì)會(huì)議紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2001/12/16
時(shí)間：2001年5月19日;2001年6月18日
地點(diǎn)：藥審中心第四會(huì)議室
主持人（略）
參加人員（略）
一,、目前申報(bào)資料中有關(guān)“殘留溶劑”的研究資料的情況,。
藥品中的“殘留溶劑”是指合成原料藥、輔料和制劑在生產(chǎn)的過程中使用或產(chǎn)生的但未能完全被清除的揮發(fā)性有機(jī)化學(xué)物質(zhì),。近年來,，藥品中殘存的有機(jī)溶劑的毒性和致癌作用日益引起各方面的重視。
目前,，申報(bào)資料中關(guān)于“殘留溶劑”部分的研究資料各品種間有較大差別,。其原因是由于國(guó)內(nèi)對(duì)有關(guān)“殘留溶劑”的研究資料尚未提出明確的要求，導(dǎo)致不同時(shí)期,、不同的申報(bào)單位以及不同初審單位間對(duì)此方面的要求差異較大,。例如，早期申報(bào)資料中對(duì)使用的有機(jī)溶劑（包括一類溶劑）或檢查,、或沒有檢查,，且極少訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；近期的申報(bào)資料中也未區(qū)分溶劑類別,，僅作檢查但未訂入標(biāo)準(zhǔn),、或僅將個(gè)別溶劑訂入標(biāo)準(zhǔn)。
二,、關(guān)于“殘留溶劑”的國(guó)內(nèi)外管理情況,。
從1994年起，ICH（人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）開始著手制定《Q3c雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則》,。該原則中將常用的溶劑分為第一類,、第二類和第三類，對(duì)各類溶劑的限度有不同要求,。此原則于1997年12月24日正式生效,，在歐盟、日本,、美國(guó)實(shí)施,。2000年版英國(guó)藥典中收載了“殘留溶劑”指導(dǎo)原則。未見其他國(guó)家和地區(qū)對(duì)殘留溶劑管理情況的報(bào)道。
中國(guó)藥典2000年版制定了“有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法”,，要求對(duì)生產(chǎn)過程中引入的有害有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)行檢查,。這些有機(jī)溶劑包括苯、氯仿,、二氧六環(huán),、二氯甲烷、吡啶,、甲苯和環(huán)氧乙烷,。生產(chǎn)過程中如涉及其它需要檢查的有害有機(jī)溶劑，則應(yīng)在各品種項(xiàng)下另作規(guī)定,。此版中國(guó)藥典未對(duì)有機(jī)溶劑進(jìn)行分類,，未對(duì)上述幾種溶劑外的其他有機(jī)溶劑及其限度進(jìn)行規(guī)定。
三,、關(guān)于目前審評(píng)工作中對(duì)“殘留溶劑”的技術(shù)要求的情況,。
目前，我國(guó)尚未對(duì)新藥研究或生產(chǎn)過程中所使用的有害有機(jī)溶劑的殘留量的檢查提出管理原則和明確的技術(shù)要求,。在《新藥申報(bào)與技術(shù)審評(píng)高級(jí)技術(shù)培訓(xùn)班講義：新藥研究有關(guān)生產(chǎn)工藝及結(jié)構(gòu)確證方面的技術(shù)問題》中,，對(duì)有機(jī)溶劑的使用有如下一般性要求：
1 、第一類溶劑,，如苯,、四氯化碳、二氯乙烷等,，應(yīng)盡量避免使用,；
2 、第二類溶劑可限制使用,，如在工藝中使用這兩類溶劑,，應(yīng)在其質(zhì)量研究中注意檢測(cè)其殘留量，待生產(chǎn)工藝穩(wěn)定后,，再根據(jù)實(shí)測(cè)情況決定是否將該項(xiàng)檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),；
3 、第三類溶劑則可根據(jù)GMP管理及生產(chǎn)的需要來合理使用,；
4 ,、在優(yōu)化原料藥合成工藝路線時(shí)應(yīng)考慮到所用溶劑的毒性問題而加以取舍。
四,、關(guān)于 “殘留溶劑”技術(shù)要求及處理原則的建議,。
在目前的申報(bào)狀態(tài)下，如何科學(xué),、合理地處理新藥研究中使用的“一類溶劑” ,、“二類溶劑”及“三類溶劑”、如何處理因溶劑的替代或取消而引起的工藝變化及相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變，是新藥藥學(xué)審評(píng)過程中急需解決的技術(shù)問題之一,，建議盡早制定“殘留溶劑”的技術(shù)要求及處理原則,，以使相關(guān)問題得到統(tǒng)一處理,。根據(jù)《新藥申報(bào)與技術(shù)審評(píng)高級(jí)技術(shù)培訓(xùn)班講義：新藥研究有關(guān)生產(chǎn)工藝及結(jié)構(gòu)確證方面的技術(shù)問題》中對(duì)有機(jī)溶劑的使用的一般要求,，對(duì)有關(guān)“殘留溶劑”的問題，建議如下：
（一）藥品中的“殘留溶劑”應(yīng)有嚴(yán)格的要求,，并應(yīng)盡快制定相應(yīng)的管理規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則,。
（二）現(xiàn)有品種的審評(píng)可參照ICH《Q3c雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則》的要求，對(duì)所用有機(jī)溶劑進(jìn)行分類,。申報(bào)單位應(yīng)盡可能研究相關(guān)合成工藝,，以避免“一類溶劑”的使用。
（三）對(duì)現(xiàn)已受理的申報(bào)品種的處理原則,。
1,、 對(duì)于合成工藝中使用了中國(guó)藥典2000年版附錄中要求檢查的有機(jī)溶劑的品種
申報(bào)單位應(yīng)提供相應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模下（小試、中試和大生產(chǎn)）“溶劑殘留量”檢測(cè)研究的數(shù)據(jù)資料,，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,，且須經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核。
2,、 對(duì)于在制備工藝中使用了“一類溶劑”的品種
（1）在合成工藝中無論哪一步反應(yīng),，如使用了“一類溶劑”，申報(bào)單位應(yīng)提供經(jīng)可靠方法檢測(cè)溶劑殘留量的研究資料,，證明其殘留量符合中國(guó)藥典2000版的規(guī)定或ICH的限度要求,。
（2）如為申報(bào)臨床的品種，應(yīng)在臨床研究期間,，將“一類溶劑”訂入生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，并進(jìn)一步研究替代溶劑，有關(guān)資料須在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供,。
（3）如為申報(bào)生產(chǎn)的品種應(yīng)將“一類溶劑”訂入生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,，且須提供省藥檢所復(fù)核報(bào)告，合格后方可批準(zhǔn)生產(chǎn)申請(qǐng),。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行期間,，進(jìn)一步研究替代溶劑，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí),，須提供此方面的研究資料,。
（4）因替代或取消“一類溶劑”而引起合成工藝改變時(shí)，對(duì)相關(guān)資料的審評(píng)要求,。
①若引起整個(gè)合成路線的改變,，則申報(bào)單位應(yīng)提供有關(guān)工藝改變前后結(jié)構(gòu)確證的必要資料，如mp、IR,、UV,、1HNMR、13CNMR,、熱分析,、X-射線衍射等。
②若僅成品的重結(jié)晶溶劑改變,，則申報(bào)單位應(yīng)提供重結(jié)晶溶媒改變前后對(duì)比分析的相關(guān)資料,，如mp、IR,、熱分析,、X-射線衍射。
③若因溶劑的改變而僅引起某一步反應(yīng)條件的改變,，則申報(bào)單位應(yīng)提供此步反應(yīng)條件改變前后此中間體結(jié)構(gòu)確證的相關(guān)資料,，如mp、IR對(duì)比分析或三種以上展開劑條件下的對(duì)比TLC圖譜或?qū)Ρ鹊腍PLC圖譜,。
④替代或取消“一類溶劑”后,，應(yīng)提供相關(guān)質(zhì)量研究資料，重新修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，并應(yīng)再次經(jīng)省藥檢所檢驗(yàn)復(fù)核,。
3、 對(duì)于在制備工藝中使用了“二類溶劑”的品種,。
申報(bào)單位應(yīng)提供經(jīng)可靠方法檢測(cè)溶劑殘留量的研究資料,，證明其殘留量符合中國(guó)藥典2000版的規(guī)定或ICH的限度要求，即可批準(zhǔn)臨床研究或生產(chǎn),，同時(shí)要求申報(bào)單位在臨床研究或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行期間,，繼續(xù)積累有關(guān)溶劑殘留量檢測(cè)的數(shù)據(jù)資料，為生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂或轉(zhuǎn)正提供依據(jù),。
4,、對(duì)于在制備工藝中使用了“三類溶劑”的品種。
凡用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶或靜脈注射及用藥劑量很大（或需長(zhǎng)期用藥）的品種合成的三類溶劑,，應(yīng)提供有關(guān)溶劑（后兩步反應(yīng)中）殘留量檢測(cè)的研究資料,，并將能檢出的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。
5,、由于“殘留溶劑”在藥品生產(chǎn)的小試,、中試和大生產(chǎn)不同過程中除去的難易程度不一樣，故申報(bào)單位應(yīng)注意研究和積累在不同生產(chǎn)規(guī)模時(shí)的 “殘留溶劑”的檢測(cè)數(shù)據(jù),，為其是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù),。對(duì)已檢出殘留量的溶劑應(yīng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，并制定出相應(yīng)的限度。
