大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)專題討論會會議紀(jì)要
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2001/12/16
 
時間：2000年11月28日

地點：北京好苑建國酒店

主持人（略）

參加人員（略）

2000年11月28日，國家藥品審評中心組織召開了“大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)專題討論會”。有關(guān)專家就大孔吸附樹脂的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn),、殘留物限量,、安全性,、前處理及再生合格的評價標(biāo)準(zhǔn)等問題進(jìn)行了充分的討論，提出許多建設(shè)性的意見與建議。現(xiàn)歸納如下：

一、 中藥用大孔吸附樹脂的技術(shù)要求

1． 規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容應(yīng)包括“大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求（暫行）”所要求的內(nèi)容,，并增加重金屬含量檢查。苯乙烯骨架型大孔吸附樹脂殘留物檢查項目暫訂為：苯（＜2ppm）,、甲苯（＜890ppm）,、二甲苯（＜2170ppm）、苯乙烯,、烷烴類,、二乙基苯類（二乙烯基）及樹脂殘留物總量檢查；其限量不能高于國家標(biāo)準(zhǔn)或國際通用標(biāo)準(zhǔn),。關(guān)于樹脂殘留物總量檢查,，建議可參照美聯(lián)邦條例3卷21條（98年修訂）有關(guān)交換樹脂殘留有機(jī)物的限量規(guī)定及檢測方法。若采用其它類型的大孔吸附樹脂,，或在樹脂生產(chǎn)過程中應(yīng)用了其它可能有安全性問題的致孔劑等添加劑,，則應(yīng)對相應(yīng)基團(tuán)或添加劑進(jìn)行檢查，并制訂合理的限量標(biāo)準(zhǔn),。建議在規(guī)格項中列入所用型號大孔樹脂的結(jié)構(gòu)式,，以明確其骨架上是否有其他基團(tuán),。

2． 使用說明書：使用說明書應(yīng)提供規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中所要求檢查的樹脂殘留物的檢查方法及控制其限量的方法,。說明書中應(yīng)就樹脂的安全性提供相關(guān)說明。

二,、大孔吸附樹脂用于中藥分離純化工藝的技術(shù)要求

1． 采用依據(jù)：應(yīng)明確純化目的,，充分說明采用樹脂純化的必要性及合理性。應(yīng)提供采用大孔樹脂純化藥物的安全性及有效性研究資料,。對已使用的同牌號苯乙烯型大孔吸附樹脂,，可免做動物安全性實驗，但需根據(jù)樹脂殘留物可能產(chǎn)生的毒性反應(yīng),，在新藥的毒理學(xué)實驗中適當(dāng)延長觀察周期,，增加觀察項目，如考察對神經(jīng)系統(tǒng),、骨髓等的影響,。對從未做過動物安全性試驗,，第一次用于新藥申報的大孔樹脂，應(yīng)以定型產(chǎn)品進(jìn)行動物安全性實驗,，提供安全性研究資料,，以說明應(yīng)用該樹脂的安全性。中藥注射劑采用大孔樹脂純化應(yīng)慎重,，需提供充足的依據(jù),，確保經(jīng)樹脂純化藥物的安全性和有效性。注射劑純化用大孔樹脂,，應(yīng)選用同類樹脂中有機(jī)殘留物量最低者,，或采用注射劑專用樹脂。

用大孔樹脂純化技術(shù)制備的藥物,，應(yīng)建立成品中樹脂殘留物及裂解產(chǎn)物的檢測方法,，制訂合理的限量（二類以上新藥可僅控制原料），并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文,。中藥復(fù)方采用大孔樹脂純化者,，應(yīng)對樹脂純化前后的藥物按新藥藥效學(xué)研究要求進(jìn)行對比研究，以充分保證上柱前與洗脫后藥物的“等效性”,。

2． 大孔吸附樹脂的前（預(yù)）處理：應(yīng)建立大孔吸附樹脂前處理的合理方法及合格標(biāo)準(zhǔn),，前處理應(yīng)能將樹脂殘留物控制在安全范圍內(nèi)。樹脂投入使用前應(yīng)按前處理合格樹脂的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗收,，殘留物量及吸附性能等指標(biāo)符合要求后方可使用,。

3． 藥液的上柱吸附分離：上柱、吸附,、洗脫為大孔樹脂純化的主要步驟,，建議以比吸附量、比洗脫量,、保留率及純度等為指標(biāo),，考察樹脂純化各步驟對有效成分的影響，防止有效成分的泄漏或漏洗,。應(yīng)提供樹脂用量,、上柱及洗脫流速、洗脫劑種類及用量確定的依據(jù),，建立樹脂吸附泄漏點及洗脫終點的判定方法,。對于中藥復(fù)方應(yīng)盡可能考察樹脂對每味藥中有效成分（或指標(biāo)成分）含量的影響，考察樹脂對相關(guān)成分的吸附選擇性,，以保證純化工藝的有效性和穩(wěn)定性,。應(yīng)提供樹脂純化的具體工藝參數(shù)（如：樹脂柱的徑高比；吸附溫度,；藥液濃度,；藥液的pH等）

4． 大孔吸附樹脂的再生：樹脂的再生工藝應(yīng)能保證再生后樹脂性能的相對穩(wěn)定,。建議以有效成分的比吸附量、比洗脫量,、保留率及純度等為評價指標(biāo),，考察再生樹脂的性能，并制訂樹脂再生合格的標(biāo)準(zhǔn),，以保證樹脂純化工藝的穩(wěn)定性,。對樹脂的再生工藝研究，還需考察再生次數(shù)對樹脂吸附性能的影響,，積累數(shù)據(jù),，為樹脂使用期限的確定提供依據(jù)。一般情況下,，純化同一種藥物的大孔樹脂,，當(dāng)其吸附量下降30%以上時，則應(yīng)視為不宜再用,。

關(guān)于“大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求”的補充說明

2000年11月28日,，國家藥品審評中心組織召開了“大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)專題討論會”。有關(guān)專家就大孔吸附樹脂的有關(guān)問題進(jìn)行了充分的討論,，對原“大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求”進(jìn)行了補充完善,，現(xiàn)歸納如下：

1． 非苯乙烯骨架型大孔吸附樹脂應(yīng)增加安全性動物試驗。

2． 應(yīng)建立大孔吸附樹脂前處理的合理方法及合格標(biāo)準(zhǔn),，前處理應(yīng)能將樹脂殘留物控制在安全范圍內(nèi),。

3． 上柱、吸附,、洗脫為大孔吸附樹脂純化的主要步驟,，建議用比上柱量、比吸附量,、比洗脫量,、保留率及純度等參數(shù)來評價純化效果。防止有效成分的泄漏和漏洗,。

4． 一般情況下,，純化同一種藥物的大孔樹脂,，當(dāng)其吸附量下降30%以上時,，則應(yīng)視為不宜再用。

5． 大孔吸附樹脂純化復(fù)方時,，應(yīng)充分說明采用大孔吸附樹脂純化的必要性與方法的合理性,，除盡可能用每味藥中有效成分（或指標(biāo)成分）的含量為指標(biāo)評價其合理性外，還應(yīng)進(jìn)行藥效學(xué)對比試驗（以有效部位和有效成分投料的新藥用有效成分為指標(biāo)即可）,，以確保上柱前后藥物的“等效性”,。

6． 應(yīng)在成品中建立樹脂殘留物或裂解物的檢測方法,，制訂合理的限量（二類以上新藥可僅控制原料），并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文,。若為苯乙烯骨架型大孔吸附樹脂殘留物檢查項目暫定為：苯（＜2ppm）,、甲苯（＜890ppm）、二甲苯（＜2170ppm）,、苯乙烯,、烷烴類、二乙基苯類（二乙稀基）及其它可能因樹脂引入的有機(jī)殘留物等,，其限量不能高于國家標(biāo)準(zhǔn)或國際通用標(biāo)準(zhǔn),。若采用其它類型的大孔吸附樹脂，或采用其它類型的制孔劑等添加劑,，則應(yīng)對相應(yīng)基團(tuán)或添加劑等進(jìn)行限量檢查,。