抗生素口腔局部用藥的專題咨詢會會議紀(jì)要
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2001/12/16
 
時間：2001年4月20日

會議地點(diǎn)：河南大廈

主持人（略）

參加人員（略）

討論專題： 抗生素口腔局部用藥

一. 背景概述

甲硝唑（Metronidazole）和替硝唑（Tinidazole）均為硝基咪唑類抗感染藥物，臨床上廣泛應(yīng)用于厭氧菌引起的系統(tǒng)與局部感染,、腸道或泌尿生殖道滴蟲,、阿米巴原蟲等感染的治療。其作用機(jī)理尚未完全闡明,，一般認(rèn)為敏感原蟲和厭氧菌細(xì)胞體內(nèi)的硝基還原酶（鐵流蛋白ferrodoxin）能使藥物分子結(jié)構(gòu)中的硝基還原,，形成一種“細(xì)胞毒”，并作用于原蟲或細(xì)菌的DNA 代謝過程,，抑制DNA的合成,，從而促使了原蟲或細(xì)菌的死亡，而耐藥菌體內(nèi)往往缺乏硝基還原酶,。

目前國內(nèi)外上市的甲硝唑制劑有全身用藥制劑,，包括片劑,、膠囊劑、和注射液,；局部用藥制劑,，包括凝膠劑（陰道、皮膚,、口腔給藥）,、霜劑（0.75%）（皮膚用藥）、洗液（皮膚,、陰道用藥）,、栓劑（陰道給藥）、棒劑（口腔給藥）,、膠漿含漱液（口腔給藥）,、含漱液（口腔給藥）、口頰片（口腔給藥）,、口腔粘附片（口腔用藥）,、陰道泡騰片（陰道用藥）、氣霧劑（陰道用藥）,。其中各制劑的藥典收載情況見表1,、口腔用藥的情況見表2。

表1 甲硝唑各制劑的藥典收載情況

甲硝唑片劑
甲硝唑

注射劑
甲硝唑凝膠
甲硝唑栓劑
甲硝唑陰

道泡騰片

美國藥

典24版
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英國藥

典1998版
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中國藥

典2000版
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附表 2 甲硝唑口腔用藥的情況

藥品

名稱
批準(zhǔn)文號
規(guī)格
適應(yīng)癥
用法與用量
OTC

收載情況

甲硝唑含漱液
（95）衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-127號
200ml:1g
用于牙齦炎,，牙周炎等口腔炎癥的輔助治療,。
含漱，一次10~20ml,，先含30秒,，再漱口，1日3~4次,，一周為一療程,。
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濃甲硝唑含漱液
（92）衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-59號
0.8%
可作為牙齦炎單純性牙周炎等癥的輔助治療。
每日漱口3次,，其中早晚刷牙后各1次,，每次漱口量為50ml，溫水中加本品藥液10滴,，漱口1分鐘,，兩周為一療程。
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甲硝唑棒
（89）—衛(wèi)藥試X-45號

（93）—衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-80號
100g含MTZ

22g
抗厭氧感染藥,；用于治療牙周炎,。
局部應(yīng)用，以鑷子將藥棒插入患者牙周袋內(nèi),，一次1~2,，1~2日1次，2~3次即可,。
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甲硝唑口腔粘片
（93）衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-58號
5mg
用于治療牙齦炎,，牙周炎、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍,，口腔粘膜創(chuàng)作等,。
一次1片，1日3次,，飯后使用,，最后一次臨睡前1小時左右使用，或遵醫(yī)囑,。
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甲硝唑口頰片
（98）衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-200號
3mg
適用于治療牙齦炎,，牙周炎及冠周炎。
將本品置牙齦和齦頰溝間含服,，每次1片,，于飯后含服，每日3次,，臨睡前加含1片,，療程為9~12天?；蜃襻t(yī)囑,。
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國內(nèi)外上市的替硝唑制劑有全身用藥制劑，包括片劑,、膠囊劑和注射液,；局部用藥制劑包括栓劑（陰道用藥）、陰道泡騰片（陰道用藥）,。

牙周病是一種感染性疾病,，即為宿主和牙周微生物的生態(tài)失調(diào)造成，其中包括由需氧菌為主逐漸轉(zhuǎn)向厭氧菌為主的菌群失調(diào)過程,，而齦下厭氧菌起著重要作用,。牙周病的臨床治療方法主要有潔治術(shù)及藥物治療（局部用藥或全身用藥）。由于甲硝唑,、替硝唑具有較強(qiáng)的抗厭氧菌作用,，故為牙周病治療的常用藥物。

口腔局部應(yīng)用的抗感染藥物的前景問題雖經(jīng)多次討論,，但仍存有分歧,，主要表現(xiàn)在：

① 此類藥物在使用時，能否到達(dá)作用部位,，并達(dá)到有效濃度,？（臨床療效的科學(xué)評價,、是否需要、具體的適應(yīng)癥范圍）（立題依據(jù)）,；

② “局部用藥”與“抗感染藥物濫用”及“耐藥性”間的關(guān)系,。

藥審中心希望通過此次專題討論會就下列問題充分聽取專家意見，并在此基礎(chǔ)上就抗生素口腔局部用藥的問題達(dá)成共識,，為此類藥物的審評提供原則性的建議,。

（1）哪些情況下，口腔局部使用抗生素藥物是必要的,？如果為必要,，選擇藥物的原則是什么？

（2）口腔局部給藥的方式和劑型的選擇原則,。

（3）口腔局部用藥的劑量原則,。

（4）口腔局部用藥的注意事項(xiàng)。

二．討論情況及結(jié)論

參加會議者包括抗感染藥物用藥專業(yè)組專家,、抗感染藥物藥理毒理組專家,、口腔內(nèi)科專業(yè)組專家、藥物制劑專業(yè)組專家及藥審中心的有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)和技術(shù)審評人員,。與會專家一致認(rèn)為此次專題討論會意義重大,，對上述討論要點(diǎn)及其它相關(guān)問題、所涉及的5個品種進(jìn)行了深入的交流和討論,，并基本達(dá)成如下共識：

（1） 口腔感染性疾病絕大部分為混合病菌感染所致,。其中牙周病是以厭氧菌屬感染為主。當(dāng)局部給藥能達(dá)到全身給藥同樣效果時,，應(yīng)首先選擇局部給藥,。在口腔感染性疾病中局部應(yīng)用抗生素是臨床常用的結(jié)合治療方案之一。對于非全身性感染的牙周病等的治療,，局部用藥具有用量小,、費(fèi)用低、副作用少,、使用方便,、有一定療效等特點(diǎn)。硝基咪唑類藥物是治療厭氧菌感染的有效藥物,，開發(fā)局部給藥劑型具有實(shí)際的臨床意義,。

（2） 口腔局部給藥的劑型一般應(yīng)與其臨床癥狀相適應(yīng)，所選擇的劑型以能直接輸送藥物進(jìn)入病癥部位并維持較長時間的藥物有效濃度為首選,。鑒于口腔牙周病病因復(fù)雜,、臨床癥狀不一，如急慢性牙周病、輕中重度牙周病等,，其臨床治療方式也不一樣,，因此，可適用的局部用藥劑型也是多種多樣的,。所選擇的劑量應(yīng)以一定的試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),。

（3） 根據(jù)《新藥審批辦法》的有關(guān)規(guī)定，改變給藥途徑的新藥應(yīng)提供與給藥途徑相適應(yīng)的藥效學(xué)資料或文獻(xiàn)資料,。硝基咪唑類藥物的口腔應(yīng)用，一般應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)和給藥方式提供與之相吻合,、有說服力的藥效學(xué)試驗(yàn)方法及結(jié)果,，如厭氧菌感染的動物模型、唾液藥物濃度,、齦溝液藥物濃度,、牙周組織藥物濃度、臨床用藥前后厭氧菌的清除率,、炎癥觀察等指標(biāo),。口腔局部給藥后,，藥物到達(dá)作用部位可能有多種方式,，如直接導(dǎo)入、粘膜吸收,、濃度擴(kuò)散,、部分交換，不同的劑型其作用方式可能不一,。能提供口腔局部用藥的有關(guān)藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)資料,，有助于口腔局部用藥的研究與開發(fā)。

（4） 抗生素口腔局部用藥的臨床驗(yàn)證應(yīng)嚴(yán)格遵照有關(guān)指導(dǎo)原則,，并制定嚴(yán)格科學(xué)的試驗(yàn)方案,，包括符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的病例數(shù)和明確的治療指標(biāo)、可比性強(qiáng)的對照藥或給藥方式,，并注意牙周病常規(guī)治療與局部治療的比較,、牙周病常規(guī)治療聯(lián)合局部治療與常規(guī)治療的比較等。同時應(yīng)客觀準(zhǔn)確地評價各藥物的臨床療效,，以確定其臨床適應(yīng)癥,。

（5） 抗生素口腔局部用藥的原則與其全身用藥原則一樣?？股啬退幮缘漠a(chǎn)生與用藥部位及給藥方式?jīng)]有直接的關(guān)系,。為了減少其耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)嚴(yán)格防止抗生素的濫用。雖然目前還沒有有關(guān)“硝基咪唑類抗感染藥物”的耐受性的報(bào)道,，但是在此類口腔用藥物的藥品使用說明書中仍應(yīng)嚴(yán)格其適應(yīng)癥,，并對其“用法與用量”做出科學(xué)詳細(xì)的說明，并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用,。在藥品管理方面,，不宜將此類抗生素制劑作為OTC藥物，并慎用作預(yù)防藥物,。

三．有關(guān)品種處理情況

所涉及的5個品種包括四種制劑,，各種制劑均有特點(diǎn)，且已有參比對象,。根據(jù)上述原則,，鑒于甲硝唑、替硝唑抗厭氧菌活性確切,，上述制劑對口腔牙周病的不同癥狀均有不同程度的療效,。3個完成臨床驗(yàn)證的品種（甲硝唑含片、替硝唑含片,、濃替硝唑含漱液）除個別品種的臨床設(shè)計(jì)方案欠嚴(yán)謹(jǐn)外,，但總的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍能說明各自品種的有效性，由此也能說明,，藥物能夠到達(dá)有效部位,，并維持一定時間的有效濃度（雖然作用方式并不清楚），同時對各品種的臨床適應(yīng)癥應(yīng)嚴(yán)格限制為輔助治療,，并認(rèn)為不宜作為OTC藥物,。資料不夠完善的品種，應(yīng)做必要的補(bǔ)充和說明,。對2個申請臨床的品種（替硝唑膠漿,、替硝唑口腔粘附片）的臨床驗(yàn)證方案提出了具體建議，包括適應(yīng)癥,、病例的選擇,、觀察指標(biāo)的確定、用藥前后厭氧菌的清除率等,，并建議積累牙周袋或牙齦溝液藥物濃度的數(shù)據(jù),。