中藥新藥長期毒性試驗研究結(jié)果與評價
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/12/17 03:49:49 PM
 
中藥新藥長期毒性試驗研究結(jié)果與評價
審評一部 朱家谷
新藥的長期毒性試驗研究,，其目的是為了最大限度地獲取與受試物有關(guān)的安全性信息,。長期毒性試驗，應(yīng)根據(jù)受試物的特點,，進(jìn)行科學(xué)的試驗設(shè)計,、實驗管理和操作規(guī)程，同時應(yīng)對試驗結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)的描述及分析,。
本文主要針對申報資料中有關(guān)試驗結(jié)果及分析內(nèi)容,，提出一些建議，供大家參考,。

一,、應(yīng)加強(qiáng)對長毒試驗指標(biāo)的觀察
縱觀現(xiàn)有新藥長毒試驗的申報資料，對試驗指標(biāo)的觀察主要存在以下幾方面的問題,。
1,、觀察的指標(biāo)不全面
一個受試物的長毒試驗，少則需給藥一個月,，多則半年甚至更長時間,，其間消耗了較多的人力、財力,、物力,。長毒試驗的目的是最大限度地獲取與受試物有關(guān)的安全性信息，與前期投入比較,，進(jìn)行相關(guān)的指標(biāo)檢測成本并不高,，在未檢測之前，我們對其結(jié)果是未知的,，但每多檢測一個指標(biāo)就多一份對受試物的安全性認(rèn)識?，F(xiàn)有的多數(shù)申報資料只進(jìn)行一些簡單的幾個指標(biāo)的檢測，而不根據(jù)長毒試驗的目的進(jìn)行試驗指標(biāo)的檢測,，如臟器系數(shù)和病理檢查只有心,、肝、脾,、肺,、腎，血液生化只測肝,、腎功能各兩項指標(biāo)等,。當(dāng)然，這是1993年衛(wèi)生部發(fā)布的《指南》中要求的必做項目,，但該指南并未不同意進(jìn)行更多指標(biāo)的觀察,，作為研究者，如果有對自已開發(fā)品種的責(zé)任心,，有對人民群眾用藥安全性責(zé)任心,，就應(yīng)自覺地進(jìn)行更多指標(biāo)的檢測,。
2、觀察的指標(biāo)針對性不強(qiáng)
長毒試驗的檢測項目應(yīng)具有針對性,，在研究時應(yīng)特別注意“抓住問題不放”,，不能忽視“偶然現(xiàn)象”。
一方面,，我們要在長毒試驗中注意發(fā)現(xiàn)“偶然現(xiàn)象”并加以解決,。如有一受試物，在試驗中觀察到了血紅蛋白及紅細(xì)胞的降低,，但不進(jìn)行網(wǎng)織紅細(xì)胞及骨髓的檢查,，結(jié)果無法分析其結(jié)果可能的危害程度及產(chǎn)生的原因。再如有些試驗中血液生化檢測中觀察到了肌酐或尿素氮的升高,，在這種情況下未再進(jìn)一步地進(jìn)行更敏感的腎功能指標(biāo)的觀察,，很難對其結(jié)果作出正確判斷。
另一方面,，還應(yīng)結(jié)合受試物的處方組成特點,、有效性試驗中觀察到的可能毒性問題、藥代動力學(xué)試驗中發(fā)現(xiàn)的問題等進(jìn)行相應(yīng)的指標(biāo)觀察,。如某些含有毒性藥材的復(fù)方制劑，應(yīng)根據(jù)這種藥材的毒性靶器官,、靶組織進(jìn)行更深入的研究,。如某些具有活血化瘀作用的藥物，在藥效學(xué)試驗中可能可以觀察到某些對心血管及血液學(xué)方面的影響,，在長毒試驗時應(yīng)增加一些更敏感的檢測指標(biāo),，觀察在大劑量下的毒性反應(yīng)的暴露情況。再者,，曾經(jīng)有一藥物,，由于未重視藥代動力學(xué)試驗中發(fā)現(xiàn)的在視神經(jīng)的異常分布，在長毒試驗中未對相關(guān)器官組織進(jìn)行病理學(xué)檢查,，最后導(dǎo)致上市后引起許多受試者的失明,。
再者，長毒試驗一般要求高劑量組和對照組要進(jìn)行全面的病理組織學(xué)檢查,，但很多試驗單位無論高劑量組檢查結(jié)果如何,，都僅對高劑量組和對照組進(jìn)行檢查，而不對中劑量組和低劑量組進(jìn)行檢查,。為了減少不必要的人力,、物力的浪費，如高劑量組未出現(xiàn)病理改變的,，一般可以不必進(jìn)行更低劑量組的病理組織學(xué)檢查,，只需取樣保存,，但如果高劑量組出現(xiàn)病理學(xué)改變，則必須對更低劑量組進(jìn)行病理組織學(xué)觀察,，只有這樣才能判斷藥物的安全范圍，尋找量毒關(guān)系,，并考慮是否應(yīng)進(jìn)行更進(jìn)一步的毒性研究,。
3、對已觀察指標(biāo)在資料中表述不明確
多數(shù)試驗單位一般都報送了所觀察的試驗結(jié)果,，但是對于計量資料,，只在表格中將“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”列上，并說明在正常范圍內(nèi),，而我們在評價時發(fā)現(xiàn),，有許多結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)差很大，均數(shù)雖在正常范圍,，但根據(jù)所提供的標(biāo)準(zhǔn)差,，應(yīng)有不少數(shù)據(jù)在正常范圍以外，這時如果不將正常范圍外的數(shù)據(jù)另外列上并進(jìn)行分析,，很容易導(dǎo)致可能的安全性問題被掩蓋,。對于計數(shù)資料，如病理組織學(xué)檢查,，有許多研究單位的描述也很模糊,，如對肝病理組織學(xué)檢查結(jié)果表述為：“有部分出現(xiàn)點灶狀壞死”，這樣,，在進(jìn)行評價時,，既不清楚是哪個組出現(xiàn)的，更不清楚每組出現(xiàn)的比例及嚴(yán)重程度,。
4,、對死亡動物的檢查不重視
長期毒性試驗，由于給藥時間長,、影響因素多,，出現(xiàn)動物死亡有時是難免的，但死亡又是一種嚴(yán)重事件,，如不能準(zhǔn)確找出死亡原因則必然會影響對受試物的準(zhǔn)確評價,。對死亡的動物，有許多單位由于發(fā)現(xiàn)不及時,，可能被其他動物吃掉,，而未進(jìn)行必要的檢查，或及時發(fā)現(xiàn)但只進(jìn)行簡單的肉眼尸檢,。通過簡單的肉眼尸檢可能可以初步分析出死亡原因,，但是否還有其他的受試物引起的病理改變，只有進(jìn)行全面的檢測才能清楚,。研究者應(yīng)高度重視對死亡動物的全面檢查,。
5、舍棄已觀察到的毒性反應(yīng)
良好的長期毒性結(jié)果最好是高劑量做出毒性,，找到靶器官，為臨床提供監(jiān)護(hù)毒副反應(yīng)的依據(jù),。有許多申報單位擔(dān)心做出毒性就被退審或不批準(zhǔn),，其實這既是一種錯誤的理解，也是一種不負(fù)責(zé)任的態(tài)度,。早期觀察到藥品的毒性反應(yīng)可明顯降低新藥開發(fā)的成本，減少開發(fā)風(fēng)險,。如果在臨床研究及上市時出現(xiàn)本可預(yù)知或預(yù)防的毒性反應(yīng)，但由于在毒理學(xué)研究中有意隱瞞,，將會給申報單位帶來更大的損失,。

二、應(yīng)加強(qiáng)對試驗結(jié)果的分析討論
申報臨床研究的長毒試驗資料中,，只將試驗結(jié)果列出,，而不對結(jié)果加以分析討論，這是一種普遍存在的現(xiàn)象,，也是導(dǎo)致長毒試驗發(fā)補(bǔ)率高的最主要原因。
對試驗結(jié)果的分析,，應(yīng)結(jié)合進(jìn)行長毒試驗實驗室的背景資料,、試驗的原始記錄、試驗的具體操作過程,、與受試物類似品種的文獻(xiàn),、處方中每味藥的文獻(xiàn)進(jìn)行全面分析，而這些資料只有試驗者最清楚,，藥品審評人員無法了解其中的某些細(xì)節(jié)問題,，再者，根據(jù)我國現(xiàn)行的藥品審評機(jī)構(gòu)的人員配置情況,，一般也沒有足夠的時間去進(jìn)行大量的文獻(xiàn)檢索,。
在進(jìn)行非臨床毒性反應(yīng)的評價時，動物試驗結(jié)果不能不加分析地外推到人,。在出現(xiàn)毒性反應(yīng)時,，（1）應(yīng)詳細(xì)分析試驗結(jié)果與受試物的相關(guān)性,。首先應(yīng)考慮排除該結(jié)果與受試物的相關(guān)性證據(jù)是否充分，其次,，也應(yīng)考慮該結(jié)果與受試物的相關(guān)性證據(jù)是否充分,。（2）應(yīng)考慮該結(jié)果在動物與人之間的相關(guān)性,，分析出現(xiàn)這種毒性反應(yīng)的組織器官在動物和人之間的差異,，如犬的嘔吐中樞十分發(fā)達(dá)，有許多藥物在進(jìn)行犬長毒試驗時會出現(xiàn)明顯的惡心嘔吐現(xiàn)象,，而在進(jìn)行臨床研究時,，這種現(xiàn)象并不象動物試驗時那么嚴(yán)重。（3）應(yīng)結(jié)合毒性產(chǎn)生的早晚,、恢復(fù)期結(jié)果,、動物毒代的結(jié)果進(jìn)行分析。在進(jìn)行Ⅰ期臨床研究后,，還應(yīng)結(jié)合人體藥代分析對人體可能潛在的毒性,。（4）應(yīng)結(jié)合臨床適應(yīng)癥及質(zhì)量可控性進(jìn)行綜合分析，權(quán)衡利弊,，考慮其開發(fā)前景,。

藥品是一種特殊商品，其基本屬性是安全,、有效,、質(zhì)量可控，而安全性是第一位的,，由于不重視安全性評價導(dǎo)致的災(zāi)難性后果在國內(nèi)外都有許多例子,。對于國家藥品審評部門而言，一方面,，我們要有為企業(yè)服務(wù)的意識,，另一方面，我們更肩負(fù)著為人民群眾用藥安全的服務(wù)職責(zé),。如果申報資料中存在某些不能確定的安全性問題,，只有要求申報單位進(jìn)一步說明、完善,、補(bǔ)充,，企業(yè)也可能因此造成不必要的浪費或延長新藥注冊申請的時限,。因此,，申報單位必須加強(qiáng)對長期毒性試驗相關(guān)指標(biāo)的觀察和分析。