對含細(xì)辛藥材的藥品注冊的建議
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/11/13 08:47:21 AM
對含細(xì)辛藥材的藥品注冊的建議
審評一部 馬秀璟 杜曉曦
一、馬兜鈴酸事件后對相關(guān)中藥的監(jiān)管
近年來,，由于含馬兜鈴酸中草藥的濫用和誤用,，不斷出現(xiàn)馬兜鈴酸腎損傷事件，不少國家在未明確緣由的情況下,，采取了禁止或限制使用中草藥的措施,。2000年6月9日，美國FDA在“至今未收到類似不良事件的報告”的情況下,，下令停止一切已知含有或懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品的進(jìn)口,、制造和銷售，被懷疑的植物多達(dá)70余種,。涉及馬兜鈴屬所有種,，包括關(guān)木通、馬兜鈴,、青木香,、天仙藤、廣防己等,，及細(xì)辛屬,、千金藤屬、青藤屬,、木防己屬,、蝙蝠葛屬、鐵線蓮屬,、木通屬和木香屬,，如白木通、川木通,、小木通,、細(xì)辛、中國細(xì)辛,、北細(xì)辛,、華細(xì)辛,、粉防己、漢防己,、毛防己,、青風(fēng)藤、香防己等,。其中一部份僅僅因為名稱的詞干有瓜葛,，但來源與馬兜鈴毫不相干。由于中藥中的同名異物,、異物同名的問題,，出于安全考慮，F(xiàn)DA禁止“可能攙雜馬兜鈴酸的植物”的進(jìn)口,，,。2000年之后，澳大利亞藥物管理局,、歐共體藥物評價局等相繼出臺禁止使用馬兜鈴屬植物的政策,。馬兜鈴酸事件嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥的形象和中醫(yī)藥的國際化，引起了國內(nèi)外各界的極大關(guān)注,。一時間,，打破了人們對中藥“沒有毒副作用”的傳統(tǒng)觀念，警示人們必須正確認(rèn)識中藥的毒副作用,。從此,，中藥的安全性、不良反應(yīng)問題提到了前所未有的高度,。我國政府主管部門立即采取了相關(guān)措施,。國家中醫(yī)藥管理局、國家自然科學(xué)基金專門立項進(jìn)行馬兜鈴酸安全性相關(guān)問題的研究,，以企圖探明中毒劑量及其防治方法。國家食品藥品管理局發(fā)文取消了關(guān)木通的藥材標(biāo)準(zhǔn)并要求所有已上市的含關(guān)木通的中成藥以川木通替代,。關(guān)于藥品注冊方面,，2001年5月，藥審中心曾召開“馬兜鈴酸專題會”,；2001年8月和11月局注冊司與藥審中心召開協(xié)調(diào)會,，對明確含有馬兜鈴酸的非關(guān)木通藥材中藥制劑，暫不要求禁用,，將其技術(shù)要求提高,，毒理學(xué)和臨床按原新藥管理辦法中二類中藥新藥要求，應(yīng)進(jìn)行兩種動物的長期毒性試驗,，長毒試驗給藥周期至少三個月,，并注意增加反映腎臟毒性的較靈敏指標(biāo),。劑量按藥典規(guī)定的低限量要求，療程不宜超過2周,，并在說明書中明確指出其對腎臟的潛在毒性,；兒童禁用含馬兜鈴酸的中藥制劑等?？梢?，國家主管部門對馬兜鈴酸的安全性問題極其重視。
二,、細(xì)辛中馬兜鈴酸的研究狀況
細(xì)辛為臨床常用中藥,，為馬兜鈴科植物北細(xì)辛Asarum heterotropoides Fr. var mandshuricum(Maxim.)Kitag.、漢城細(xì)辛Asarum sieboldii Miq. var seoulense Nakai或華細(xì)辛Asarum sieboldii Miq.的干燥全草,。前二者習(xí)稱“遼細(xì)辛”,。具有祛風(fēng)散寒，通竅止痛,、溫肺化飲功效,。臨床常用于風(fēng)寒感冒，頭痛,，牙痛,，鼻塞鼻淵，風(fēng)濕痹痛,，痰飲喘咳,。據(jù)不完全的統(tǒng)計：我國已批準(zhǔn)的藥物中含有細(xì)辛藥材的有176個。新藥注冊,、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊及補(bǔ)充申請注冊的藥品中含細(xì)辛藥材的也為數(shù)不少,。因此，細(xì)辛是否含有馬兜鈴酸是我們比較關(guān)注的問題,。從目前文獻(xiàn)看,，F(xiàn)DA把細(xì)辛列入“可能攙雜馬兜鈴酸的植物”。國內(nèi)文獻(xiàn)多數(shù)把細(xì)辛歸為含有馬兜鈴酸的藥材,。從研究工作來看,，試驗研究的報道較少，且試驗結(jié)果不一,。有報道【1】,，采用HPLC法對《中國藥典》2000年版一部細(xì)辛的三個品種進(jìn)行檢測，在所報道的試驗條件下,，未檢出馬兜鈴酸,。另有文獻(xiàn)報道【2】，采用HPLC法對細(xì)辛等其它藥材及中成藥中檢測出馬兜鈴酸,，其中細(xì)辛中馬兜鈴酸的含量為0.0014％,，但未明確細(xì)辛的具體品種及產(chǎn)地,。還有文獻(xiàn)報道【3】，采用HPLC法測定,，北細(xì)辛,、漢城細(xì)辛、華細(xì)辛3種細(xì)辛中馬兜鈴酸含量分別為9.8,、6.3和11.4ug/g,，認(rèn)為細(xì)辛藥材中馬兜鈴酸的含量甚微。2002年,，國家中醫(yī)藥管理局,、國家自然科學(xué)基金對細(xì)辛藥材的馬兜鈴酸問題進(jìn)行了專門立項，目前研究工作正在緊張進(jìn)行中,，渴望盡快能得到一個確切的結(jié)果,。
三、對含有細(xì)辛藥材的藥品注冊的建議
細(xì)辛是否含有馬兜鈴酸,，其含量是否可以導(dǎo)致腎毒性,？在尚無確切答案的情況下，對于含有細(xì)辛藥材的藥品注冊如何考慮呢,？我們知道,，“安全、有效,、質(zhì)量可控”是藥品的基本屬性,，也是申辦人和評價者共同遵循的原則。無論是新藥注冊,、已有國家標(biāo)準(zhǔn)還是藥品補(bǔ)充申請的注冊,，建議申辦人首先提供藥品安全性方面的證據(jù)，在文獻(xiàn)依據(jù)不足的情況下,，提供試驗數(shù)據(jù),。主要從以下幾個方面考慮：
1、建議全面檢索細(xì)辛藥材(和/或制劑)安全性方面的文獻(xiàn),，提供有關(guān)所用細(xì)辛含或者不含馬兜鈴酸的確切依據(jù),。
2、在無確切文獻(xiàn)支持的情況下,，建議進(jìn)行試驗研究，提供檢測數(shù)據(jù),。建議從藥材和制劑兩個方面考慮,。1）首先是細(xì)辛藥材。建議固定使用藥典標(biāo)準(zhǔn)中的一個品種,，固定產(chǎn)地,，用量不宜超出藥典范圍,。在進(jìn)行馬兜鈴酸檢測時，建議使用靈敏度高的檢測方法,，進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究,，提供方法學(xué)研究資料及最低檢出限，根據(jù)多批試驗數(shù)據(jù)的實測值,，制定含量限度,，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明所使用的細(xì)辛的品種、產(chǎn)地和含量限度,。2）其次是對制劑進(jìn)行檢測,。若藥材和制劑中均含有馬兜鈴酸，建議藥材和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分別制定限量檢查方法或含量限度,，列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。若藥材中含有馬兜鈴酸，而制劑中未檢出,，則藥材中制定限度檢查方法或制定含量限度,；制劑中將“不得檢出馬兜鈴酸”列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若藥材和制劑均未檢出,，則建議將“不得檢出馬兜鈴酸”列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。
3、若制劑中檢出馬兜鈴酸,，對于新藥注冊品種,，根據(jù)2001年11月藥審中心與注冊司“關(guān)于馬兜鈴酸的中藥制劑的管理問題”協(xié)調(diào)會精神，提高了對毒理學(xué)研究的要求,，并且在長毒試驗中應(yīng)增加對腎臟毒性的觀察,。對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)和補(bǔ)充申請的藥品，因已知馬兜鈴酸腎毒性問題,，也要求提供充分的支持產(chǎn)品安全性的研究資料,。
4、對于細(xì)辛而言,其揮發(fā)油中的黃樟醚毒性問題也需要關(guān)注,，建議提供文獻(xiàn)或試驗資料說明其安全性,。另外，尚需注意十八反十九畏的禁忌,，細(xì)辛不宜與藜蘆同用,。
總之，馬兜鈴酸事件之后,，中藥的毒副作用已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注,。建議申辦人特別關(guān)注注冊品種的安全性方面的研究。
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