對(duì)含細(xì)辛藥材的藥品注冊(cè)的建議
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/11/13 08:47:21 AM
對(duì)含細(xì)辛藥材的藥品注冊(cè)的建議
審評(píng)一部 馬秀璟 杜曉曦
一,、馬兜鈴酸事件后對(duì)相關(guān)中藥的監(jiān)管
近年來(lái)，由于含馬兜鈴酸中草藥的濫用和誤用,，不斷出現(xiàn)馬兜鈴酸腎損傷事件,，不少?lài)?guó)家在未明確緣由的情況下,，采取了禁止或限制使用中草藥的措施。2000年6月9日,，美國(guó)FDA在“至今未收到類(lèi)似不良事件的報(bào)告”的情況下,，下令停止一切已知含有或懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品的進(jìn)口、制造和銷(xiāo)售,，被懷疑的植物多達(dá)70余種,。涉及馬兜鈴屬所有種，包括關(guān)木通,、馬兜鈴,、青木香、天仙藤,、廣防己等,，及細(xì)辛屬、千金藤屬,、青藤屬,、木防己屬、蝙蝠葛屬,、鐵線(xiàn)蓮屬,、木通屬和木香屬，如白木通,、川木通,、小木通、細(xì)辛,、中國(guó)細(xì)辛,、北細(xì)辛、華細(xì)辛,、粉防己,、漢防己、毛防己,、青風(fēng)藤,、香防己等。其中一部份僅僅因?yàn)槊Q(chēng)的詞干有瓜葛,，但來(lái)源與馬兜鈴毫不相干,。由于中藥中的同名異物、異物同名的問(wèn)題,，出于安全考慮,，F(xiàn)DA禁止“可能攙雜馬兜鈴酸的植物”的進(jìn)口，。2000年之后,，澳大利亞藥物管理局,、歐共體藥物評(píng)價(jià)局等相繼出臺(tái)禁止使用馬兜鈴屬植物的政策。馬兜鈴酸事件嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥的形象和中醫(yī)藥的國(guó)際化,，引起了國(guó)內(nèi)外各界的極大關(guān)注,。一時(shí)間，打破了人們對(duì)中藥“沒(méi)有毒副作用”的傳統(tǒng)觀念,，警示人們必須正確認(rèn)識(shí)中藥的毒副作用,。從此，中藥的安全性,、不良反應(yīng)問(wèn)題提到了前所未有的高度,。我國(guó)政府主管部門(mén)立即采取了相關(guān)措施。國(guó)家中醫(yī)藥管理局,、國(guó)家自然科學(xué)基金專(zhuān)門(mén)立項(xiàng)進(jìn)行馬兜鈴酸安全性相關(guān)問(wèn)題的研究,，以企圖探明中毒劑量及其防治方法。國(guó)家食品藥品管理局發(fā)文取消了關(guān)木通的藥材標(biāo)準(zhǔn)并要求所有已上市的含關(guān)木通的中成藥以川木通替代,。關(guān)于藥品注冊(cè)方面,，2001年5月，藥審中心曾召開(kāi)“馬兜鈴酸專(zhuān)題會(huì)”,；2001年8月和11月局注冊(cè)司與藥審中心召開(kāi)協(xié)調(diào)會(huì)，對(duì)明確含有馬兜鈴酸的非關(guān)木通藥材中藥制劑,，暫不要求禁用,，將其技術(shù)要求提高，毒理學(xué)和臨床按原新藥管理辦法中二類(lèi)中藥新藥要求,，應(yīng)進(jìn)行兩種動(dòng)物的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn),，長(zhǎng)毒試驗(yàn)給藥周期至少三個(gè)月，并注意增加反映腎臟毒性的較靈敏指標(biāo),。劑量按藥典規(guī)定的低限量要求,，療程不宜超過(guò)2周，并在說(shuō)明書(shū)中明確指出其對(duì)腎臟的潛在毒性,；兒童禁用含馬兜鈴酸的中藥制劑等,。可見(jiàn),，國(guó)家主管部門(mén)對(duì)馬兜鈴酸的安全性問(wèn)題極其重視,。
二、細(xì)辛中馬兜鈴酸的研究狀況
細(xì)辛為臨床常用中藥,，為馬兜鈴科植物北細(xì)辛Asarum heterotropoides Fr. var mandshuricum(Maxim.)Kitag.,、漢城細(xì)辛Asarum sieboldii Miq. var seoulense Nakai或華細(xì)辛Asarum sieboldii Miq.的干燥全草。前二者習(xí)稱(chēng)“遼細(xì)辛”,。具有祛風(fēng)散寒,，通竅止痛,、溫肺化飲功效。臨床常用于風(fēng)寒感冒,，頭痛,，牙痛，鼻塞鼻淵,，風(fēng)濕痹痛,，痰飲喘咳。據(jù)不完全的統(tǒng)計(jì)：我國(guó)已批準(zhǔn)的藥物中含有細(xì)辛藥材的有176個(gè),。新藥注冊(cè),、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)及補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)的藥品中含細(xì)辛藥材的也為數(shù)不少。因此,，細(xì)辛是否含有馬兜鈴酸是我們比較關(guān)注的問(wèn)題,。從目前文獻(xiàn)看，F(xiàn)DA把細(xì)辛列入“可能攙雜馬兜鈴酸的植物”,。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)多數(shù)把細(xì)辛歸為含有馬兜鈴酸的藥材,。從研究工作來(lái)看，試驗(yàn)研究的報(bào)道較少,，且試驗(yàn)結(jié)果不一,。有報(bào)道【1】，采用HPLC法對(duì)《中國(guó)藥典》2000年版一部細(xì)辛的三個(gè)品種進(jìn)行檢測(cè),，在所報(bào)道的試驗(yàn)條件下,，未檢出馬兜鈴酸。另有文獻(xiàn)報(bào)道【2】,，采用HPLC法對(duì)細(xì)辛等其它藥材及中成藥中檢測(cè)出馬兜鈴酸,，其中細(xì)辛中馬兜鈴酸的含量為0.0014％，但未明確細(xì)辛的具體品種及產(chǎn)地,。還有文獻(xiàn)報(bào)道【3】,，采用HPLC法測(cè)定，北細(xì)辛,、漢城細(xì)辛,、華細(xì)辛3種細(xì)辛中馬兜鈴酸含量分別為9.8、6.3和11.4ug/g,，認(rèn)為細(xì)辛藥材中馬兜鈴酸的含量甚微,。2002年，國(guó)家中醫(yī)藥管理局,、國(guó)家自然科學(xué)基金對(duì)細(xì)辛藥材的馬兜鈴酸問(wèn)題進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)立項(xiàng),，目前研究工作正在緊張進(jìn)行中，渴望盡快能得到一個(gè)確切的結(jié)果。
三,、對(duì)含有細(xì)辛藥材的藥品注冊(cè)的建議
細(xì)辛是否含有馬兜鈴酸,，其含量是否可以導(dǎo)致腎毒性？在尚無(wú)確切答案的情況下,，對(duì)于含有細(xì)辛藥材的藥品注冊(cè)如何考慮呢,？我們知道，“安全,、有效,、質(zhì)量可控”是藥品的基本屬性，也是申辦人和評(píng)價(jià)者共同遵循的原則,。無(wú)論是新藥注冊(cè),、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)還是藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的注冊(cè)，建議申辦人首先提供藥品安全性方面的證據(jù),，在文獻(xiàn)依據(jù)不足的情況下,，提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)。主要從以下幾個(gè)方面考慮：
1,、建議全面檢索細(xì)辛藥材(和/或制劑)安全性方面的文獻(xiàn),，提供有關(guān)所用細(xì)辛含或者不含馬兜鈴酸的確切依據(jù)。
2,、在無(wú)確切文獻(xiàn)支持的情況下,，建議進(jìn)行試驗(yàn)研究，提供檢測(cè)數(shù)據(jù),。建議從藥材和制劑兩個(gè)方面考慮,。1）首先是細(xì)辛藥材。建議固定使用藥典標(biāo)準(zhǔn)中的一個(gè)品種,，固定產(chǎn)地，用量不宜超出藥典范圍,。在進(jìn)行馬兜鈴酸檢測(cè)時(shí),，建議使用靈敏度高的檢測(cè)方法，進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究,，提供方法學(xué)研究資料及最低檢出限,，根據(jù)多批試驗(yàn)數(shù)據(jù)的實(shí)測(cè)值，制定含量限度,，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明所使用的細(xì)辛的品種,、產(chǎn)地和含量限度。2）其次是對(duì)制劑進(jìn)行檢測(cè),。若藥材和制劑中均含有馬兜鈴酸,，建議藥材和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分別制定限量檢查方法或含量限度，列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若藥材中含有馬兜鈴酸,，而制劑中未檢出,，則藥材中制定限度檢查方法或制定含量限度；制劑中將“不得檢出馬兜鈴酸”列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。若藥材和制劑均未檢出,，則建議將“不得檢出馬兜鈴酸”列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3,、若制劑中檢出馬兜鈴酸,，對(duì)于新藥注冊(cè)品種，根據(jù)2001年11月藥審中心與注冊(cè)司“關(guān)于馬兜鈴酸的中藥制劑的管理問(wèn)題”協(xié)調(diào)會(huì)精神,，提高了對(duì)毒理學(xué)研究的要求,，并且在長(zhǎng)毒試驗(yàn)中應(yīng)增加對(duì)腎臟毒性的觀察。對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和補(bǔ)充申請(qǐng)的藥品,，因已知馬兜鈴酸腎毒性問(wèn)題,，也要求提供充分的支持產(chǎn)品安全性的研究資料。
4,、對(duì)于細(xì)辛而言,其揮發(fā)油中的黃樟醚毒性問(wèn)題也需要關(guān)注,，建議提供文獻(xiàn)或試驗(yàn)資料說(shuō)明其安全性。另外,，尚需注意十八反十九畏的禁忌,，細(xì)辛不宜與藜蘆同用。
總之,，馬兜鈴酸事件之后,，中藥的毒副作用已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。建議申辦人特別關(guān)注注冊(cè)品種的安全性方面的研究,。
【參考文獻(xiàn)】
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