藥物成分不變的中藥改劑型品種臨床相關(guān)問(wèn)題專(zhuān)題討論會(huì)紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/11/13 04:51:04 PM
藥物成分不變的中藥改劑型品種臨床相關(guān)問(wèn)題專(zhuān)題討論會(huì)紀(jì)要
審評(píng)一部
會(huì)議時(shí)間：2003年9月26日
會(huì)議地點(diǎn)：建設(shè)大廈6樓會(huì)議室
參加人員：藥品審評(píng)專(zhuān)家14人,注冊(cè)司中藥處領(lǐng)導(dǎo),藥品審評(píng)中心部分同志
《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理了大量按中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)9申報(bào)注冊(cè)的改劑型品種,。其中一部分因提取工藝無(wú)明顯改變，申請(qǐng)根據(jù)法規(guī)免臨床研究,。根據(jù)法規(guī)有關(guān)規(guī)定及注冊(cè)司對(duì)相關(guān)問(wèn)題的答疑精神，我們認(rèn)為判斷是否能免臨床研究,，單考慮提取工藝有無(wú)改變是不全面的,，也應(yīng)充分考慮制劑因素對(duì)藥用物質(zhì)吸收利用的影響,。為了探討制劑因素對(duì)藥物療效和安全性的影響，在注冊(cè)司指導(dǎo)下,，我們組織制劑,、藥代、毒理及臨床專(zhuān)家就此問(wèn)題進(jìn)行了專(zhuān)題討論,。
會(huì)議再次回顧了有關(guān)條文,。《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一《中藥,、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》對(duì)申報(bào)資料項(xiàng)目的說(shuō)明第13條中指出搣改變劑型或改變生產(chǎn)工藝時(shí),，如果生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變，可減免藥理,、毒理和臨床的研究資料攠,。在附件一注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求第10條中對(duì)工藝有質(zhì)的改變進(jìn)行了說(shuō)明——搣工藝有質(zhì)的改變主要是指在生產(chǎn)過(guò)程中改變提取溶媒、純化工藝或其他制備工藝條件等,，使提取物的成分發(fā)生較大變化,。攠 注冊(cè)司關(guān)于中藥天然藥物注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求部分問(wèn)題答疑中對(duì)關(guān)于生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了解釋。
從以上規(guī)定及其解釋中可以看出,，搣生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變攠包含兩方面：1,、制劑所含藥物成分沒(méi)有明顯改變；2,、制劑所含藥物成分的吸收利用不因制劑因素的改變而發(fā)生明顯改變,。
由于制劑所含藥物成分的變化涉及到提取、分離純化,、濃縮,、干燥等工藝路線和工藝條件，因素眾多,，短時(shí)間內(nèi)難以歸納出可供操作的原則，在工作中應(yīng)具體品種具體分析,；而工藝路線和條件不變（從而認(rèn)為藥用物質(zhì)不變）的情況下,，制劑工藝的變化對(duì)藥物吸收的影響如何，什么情況下需要進(jìn)行臨床研究來(lái)證實(shí)改劑型后療效和安全性不低于改劑型前,，是本次專(zhuān)題會(huì)討論的主題,。
經(jīng)過(guò)討論，會(huì)議基本對(duì)以下原則達(dá)成了共識(shí)：
1,、改劑型品種沿用原劑型提取純化等工藝的前提是原劑型工藝基本合理,。
2、現(xiàn)劑型選擇應(yīng)有充分的合理性,。
3,、申報(bào)資料中應(yīng)提供原劑型藥學(xué)及臨床研究狀況的文獻(xiàn)綜述資料,、改劑型前后藥學(xué)方面的對(duì)比研究資料（如溶出度等）以便審評(píng)人員判斷。
4,、制劑因素對(duì)藥用物質(zhì)吸收利用的影響是肯定的,，因此，從理論上講,，改劑型后均需要用實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)其影響的程度與后果,。中藥成分復(fù)雜，尤其是復(fù)方制劑,，難以像化學(xué)藥品一樣通過(guò)生物利用度等方法來(lái)證明生物等效,，而需進(jìn)行臨床研究來(lái)加以求證。由于中藥長(zhǎng)期以來(lái)的用藥習(xí)慣和現(xiàn)狀,，以及中藥治療效應(yīng)的特點(diǎn),，制劑因素如果對(duì)物質(zhì)的吸收影響較小時(shí)，或雖有一定影響但并不引起安全性和有效性擔(dān)憂(yōu)時(shí),，可不必進(jìn)行臨床研究來(lái)加以證實(shí),。
5、由于制劑因素（如輔料,、成型工藝等）對(duì)藥用物質(zhì)的吸收利用影響涉及因素太多,，故不易按劑型分類(lèi)來(lái)判斷是否需進(jìn)行臨床。大家傾向于從安全和有效角度來(lái)考慮制劑因素影響帶來(lái)的后果,，經(jīng)討論認(rèn)為：如果制劑因素明顯影響了物質(zhì)的吸收和利用,，且存在以下幾種情況時(shí)， 應(yīng)進(jìn)行臨床研究,，以保證新劑型的安全性和有效性：
?。?） 處方中含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)示有毒性（劇毒或有毒）及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有明顯毒性的藥材或成分；
?。?）適應(yīng)癥為危急重癥,；
（3）處方中有十八反,、十九畏等配伍禁忌,；
（4）臨床反映該藥物作用峻烈者,；
?。?）有較多不良反應(yīng)報(bào)道；
?。?）對(duì)原劑型的安全性和有效性有較大擔(dān)憂(yōu)者,；
（7）處方中含有化學(xué)藥品：應(yīng)進(jìn)行所含化學(xué)藥成分的生物等效性試驗(yàn),，中藥部分屬以上1~6種情況者應(yīng)進(jìn)行臨床研究,；
?。?）有效成分制劑需進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。
會(huì)議未對(duì)判斷制劑因素影響吸收利用程度的原則討論出統(tǒng)一的認(rèn)識(shí),。一般地,，除上述情況外，其他藥物成分不變改變劑型的狀況可免于臨床研究,。由于中藥研究的復(fù)雜性,，應(yīng)本著具體問(wèn)題具體分析的原則處理具體品種。
6,、以上會(huì)議內(nèi)容不包括注射劑,、外用制劑的改劑型。
7,、判斷中藥,、天然藥物“生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變”涉及到很多技術(shù)問(wèn)題，本次會(huì)議僅就其中一小部分進(jìn)行了初步討論,。我們將在工作中不斷積累數(shù)據(jù),，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候進(jìn)行進(jìn)一步討論。
