申請(qǐng)生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥注射劑的評(píng)價(jià)專題研討會(huì)會(huì)議紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/11/13 04:27:03 PM
申請(qǐng)生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥注射劑的評(píng)價(jià)
專題研討會(huì)會(huì)議紀(jì)要
審評(píng)一部
時(shí)間：2003年10月27日下午
地點(diǎn)：北京鐵道大廈15會(huì)議室
參加人員:中藥藥學(xué),藥理,臨床專家以及藥典會(huì),中檢所和藥品審評(píng)中心相關(guān)人員.
專題會(huì)背景概況
中藥注射劑是20世紀(jì)30年代開始出現(xiàn)的不同于傳統(tǒng)給藥途徑的新劑型。目前，部分中藥注射劑在中醫(yī)急重癥的治療中起到了一定的積極作用,，有的品種被國家中醫(yī)藥管理局推薦為首批中醫(yī)急癥必備中成藥。但是,，臨床應(yīng)用中,，中藥注射劑的不良反應(yīng)較多，已引起多方關(guān)注,。
1,、相關(guān)管理規(guī)定及技術(shù)要求
2000年4月，國家藥品監(jiān)督管理局在“關(guān)于加強(qiáng)中藥注冊(cè)管理有關(guān)事宜的通知”中決定：（1）暫停中藥注射劑的仿制審批 （2）新藥中藥注射劑應(yīng)固定藥材產(chǎn)地，建立藥材和制劑的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，具體要求另行發(fā)布,。（3）已批準(zhǔn)生產(chǎn)中藥注射劑的企業(yè),，應(yīng)參照中藥新藥注射劑有關(guān)要求，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),， 經(jīng)省,、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局審核后,，報(bào)送我局,。此項(xiàng)工作在2004年底完成。否則,，將撤銷其生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)。
2002年10月“藥品注冊(cè)管理辦法”規(guī)定中藥,、天然藥物注射劑的主要成分應(yīng)當(dāng)基本清楚,。鑒于對(duì)中藥、天然藥物注射劑安全性和質(zhì)量控制復(fù)雜性的考慮，對(duì)其技術(shù)要求另行制定,。藥品監(jiān)督管理辦法實(shí)施以后,，國家藥監(jiān)局于2003年3月在說明有關(guān)搣已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑攠方面的問題 時(shí)指出： 從2002年12月1日起,，停止執(zhí)行我局《關(guān)于加強(qiáng)中藥注冊(cè)管理有關(guān)事宜的通知》中有關(guān)對(duì)中藥注射劑暫停仿制的規(guī)定。但是申請(qǐng)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),，病例數(shù)不少于100對(duì),，同時(shí)還必須進(jìn)行指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)的研究,。
2、已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)狀況
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),，現(xiàn)在已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑約100多種,。已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平參差不齊，除新藥標(biāo)準(zhǔn)外,，大部分標(biāo)準(zhǔn)有待提高,。部標(biāo)收載的70種注射劑中，有9種以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測定總黃酮成分,，而相應(yīng)的品種中不含蘆丁,。8個(gè)品種未規(guī)定含量測定。約5個(gè)品種僅規(guī)定特定波長下的吸收值,。部分品種可測成分的含量低,。部分品種缺少原料標(biāo)準(zhǔn)。
3,、臨床不良反應(yīng)報(bào)道較多,，成因復(fù)雜，缺乏系統(tǒng)研究,。
有關(guān)中藥注射劑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道呈逐年增加趨勢,，已引起人們的普遍關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì),，中藥注射劑的不良反應(yīng)以過敏反應(yīng),、發(fā)熱為多見。中藥注射劑不良反應(yīng)的成因較復(fù)雜,，受多種因素的影響,。除藥物本身的原因外，還有使用中的影響因素，如配伍不當(dāng),、輸液選擇不當(dāng),、加藥方法不當(dāng),、滴注速度因素、超大劑量使用等，患者的個(gè)體差異也有明顯影響,。目前引起中藥注射劑不良反應(yīng)的成分還不明確,，臨床應(yīng)用前還缺乏合適的指標(biāo)或方法預(yù)示臨床不良反應(yīng)的發(fā)生情況。相關(guān)研究工作較薄弱。
目前,，中藥注射劑可以在完成一定的研究工作后仿制,，但具體的技術(shù)要求尚不夠明確,。鑒于中藥注射劑的臨床不良反應(yīng)較多,、成因復(fù)雜，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要提高的現(xiàn)狀,，召開本次咨詢會(huì),，就仿制注射劑的技術(shù)要求聽取專家意見,。
會(huì)議內(nèi)容小結(jié)
本次會(huì)議就中藥注射劑恢復(fù)仿制后的技術(shù)要求，聽取了專家的意見,。經(jīng)過討論，基本達(dá)成以下共識(shí)：
（一）中藥注射劑仿制立項(xiàng)時(shí)應(yīng)注意的問題
1、仿制中藥注射劑應(yīng)對(duì)該品種的安全性,、有效性及質(zhì)量可控制性等有較全面的認(rèn)識(shí),。一般情況下,，安全、有效是注射劑仿制的前提,，具有較高比例或較嚴(yán)重不良反應(yīng)的品種,，對(duì)于被國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心通報(bào)具有明顯不良反應(yīng)的品種,，應(yīng)采取慎重態(tài)度。
2,、目前，已有國家標(biāo)準(zhǔn)注射劑的指紋圖譜研究工作正在有組織地進(jìn)行，同品種生產(chǎn)企業(yè)的藥材選擇、工藝細(xì)節(jié)等也正在協(xié)調(diào)和研究中。至2004年底前,，已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作將完成（包括指紋圖譜研究）。屆時(shí),，仿制注射劑仍應(yīng)符合被仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括指紋圖譜）的要求,，以保證仿制藥與被仿制藥的一致性,。如果難以保證仿制中藥注射劑與被仿制藥的一致性，將難以獲得批準(zhǔn),。故申報(bào)單位應(yīng)充分考慮立項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn),。
3,、一般情況下，中藥注射劑是用于急重癥治療及消化道易破壞成分的特殊制劑,。仿制中藥注射劑應(yīng)考慮原品種的臨床價(jià)值,，慎重考慮臨床用藥的需要,。
（二）藥學(xué)方面
1、仿制中藥注射劑所用藥材一般應(yīng)固定品種,、產(chǎn)地,、采收季節(jié),，并研究建立藥材的指紋圖譜,。仿制注射劑所用藥材應(yīng)盡可能與被仿制藥一致。
2,、仿制中藥注射劑應(yīng)符合被仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求,，同時(shí)，應(yīng)參照中藥新藥注射劑的技術(shù)要求進(jìn)行完善提高,，并研究建立指紋圖譜,。
3、仿制注射劑的處方,、工藝,、日用生藥量應(yīng)與被仿制藥完全一致，處方,、工藝,、制成總量等不明確的品種，以及原藥材沒有法定藥材標(biāo)準(zhǔn)的品種不適合仿制,。
4,、注射劑所用輔料一般應(yīng)具有藥用標(biāo)準(zhǔn)。所用輔料若存在安全性擔(dān)憂的,，需提供相關(guān)資料以證實(shí)其安全性,。
5、由于中藥注射劑的過敏反應(yīng)較多,，且不能排除貯存與過敏反應(yīng)具有相關(guān)性的可能,，故建議將過敏試驗(yàn)列入穩(wěn)定性考察內(nèi)容，以加強(qiáng)對(duì)注射劑貯藏期間質(zhì)量穩(wěn)定性的考察,。
（三）藥理毒理方面
1. 仿制注射劑應(yīng)進(jìn)行制劑安全性試驗(yàn),，包括較全面的過敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn),、刺激性試驗(yàn)等,。
2. 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑，如未曾按《新藥審批辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》進(jìn)行評(píng)價(jià)和審批,，在申請(qǐng)仿制生產(chǎn)時(shí)，建議根據(jù)適應(yīng)癥,、療程等具體情況提供一般藥理,、急性毒性,、長期毒性研究資料,。
3. 應(yīng)提供已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的安全性,、有效性的文獻(xiàn)綜述,。建議提供國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的檢索報(bào)告,。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)情況進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究,。
（四）臨床方面
1．仿制中藥注射劑建議根據(jù)情況進(jìn)行1期臨床研究，1期臨床研究應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行安全性觀察,。
2．仿制中藥注射劑應(yīng)進(jìn)行臨床研究,。臨床研究應(yīng)按《藥品注冊(cè)管理辦法》中的相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行,。臨床研究建議以住院病人為主,，并應(yīng)根據(jù)原劑型在臨床應(yīng)用中的實(shí)際情況，加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)的觀察,。同時(shí),，應(yīng)注意對(duì)藥物在臨床應(yīng)用中的使用方法進(jìn)行研究,，如稀釋用輸液種類,、稀釋濃度,、配制方法,、配制液的放置時(shí)間,、藥物的滴注速度等,。此外,，建議加強(qiáng)上市后不良反應(yīng)的觀察,。
3．仿制注射劑的說明書應(yīng)根據(jù)臨床研究的實(shí)際情況作合理的修訂,，如應(yīng)明確詳細(xì)的用法,，規(guī)定配液的輸液種類等,。原劑型在臨床應(yīng)用中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)在仿制注射劑的說明書中明確說明,。
由于中藥成分復(fù)雜，引起不良反應(yīng)的成分不夠明確,，以上討論的內(nèi)容不能涵蓋中藥注射劑的所有情況,。在具體的研究及審評(píng)中,，需要根據(jù)品種的具體情況，具體問題具體分析,。
