中藥新藥臨床研究及其總結(jié)報告中安全性方面常見問題分析
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/08/28 01:45:50 PM
中藥新藥臨床研究及其總結(jié)報告中安全性方面常見問題分析
劉炳林
藥品審評中心審評一部
觀察藥品的安全性是新藥臨床研究的主要目的之一，應(yīng)該引起高度重視.但目前中藥新藥臨床研究中,，由于認識的片面性，同時受中藥毒副作用少,，不良反應(yīng)和安全性無大問題等傳統(tǒng)思維的影響,，普遍存在重視療效性觀察和研究，而忽視安全性和不良反應(yīng)的研究,、觀察,、總結(jié)和評價的問題。下面結(jié)合中藥新藥臨床安全性審評中發(fā)現(xiàn)的問題,，就這方面談?wù)剛€人的一點體會和認識,，以期對中藥新藥的臨床研究、觀察,、總結(jié)和評價有所幫助,。
一．中藥新藥臨床設(shè)計及研究中存在的問題及分析：
通過近年來的中藥臨床的審評，發(fā)現(xiàn)在中藥新藥的臨床研究及臨床研究設(shè)計方案中主要存在以下幾個方面的問題：
1．臨床研究安全性觀察的例數(shù)過少,。有的臨床試驗為了減少研究成本,，進行安全性觀察的病例數(shù)只占臨床總觀察病例數(shù)的一部分甚至很小一部分，而不是觀察用藥的全部患者,，尤其是一些療程短,，外用藥、局部用藥,、兒童用藥等情況較為突出,，當然與實際的臨床操作的難度也有一定關(guān)系。安全性觀察的樣本量少,，對一些非頻發(fā)的安全性問題不易發(fā)現(xiàn),。
2．觀察指標過少。有的臨床試驗安全性觀察指標過少,，如缺少大便指標,、缺乏心電圖指標，也有的腎功能僅僅做尿素氮的觀察或尿素氮和二氧化碳結(jié)合率,，而缺少血肌酐等指標的觀察,。
3．缺乏針對藥物特點的安全性觀察和研究。有的藥物由于含有某些特殊毒性藥材,、毒性成份,，如處方中有含馬兜玲酸的藥材的制劑、含有雷公藤類藥物的制劑;有的含有重金屬類成份,，如朱砂等藥物的制劑;有的為特殊劑型,，如靜脈用注射劑;有的不但為注射劑,，同時處中還含有容易致敏的動物蛋白等成份，在臨床試驗設(shè)計時對其安全性往往考慮不夠,，對需要觀察的指標未做觀察,。或者是觀察過于簡單,，觀察不全面,，如含有雷公藤類藥物，僅僅觀察女性月經(jīng)和普通常規(guī)安全性檢查,。
4．缺乏針對藥物臨床前毒性試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)問題的觀察研究,。有的藥物在臨床前的動物急性或長期毒性研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了安全性方面的的問題，但在臨床試驗中并未進行相應(yīng)的臨床試驗設(shè)計和觀察研究,，使藥物的某些安全性評價僅僅限于動物試驗,，而對用藥人群潛在的可能的安全性問題未能進行觀察和研究。
5．針對已經(jīng)出現(xiàn)了安全性異常的患者重視不夠,。主要是對出現(xiàn)的異常指標和病例未進行認真觀察,、分析和處理，也未進行隨訪觀察和定期復(fù)查,，以至不能夠解釋分析其形成原因,。如例如:某一的處方由看似安全性很好的幾味既是食品又是藥品的藥材組成.臨床研究中出現(xiàn)了血色素的數(shù)倍降低，但因為未認真觀察,，所以其原因往往說不清,，不但與藥物的關(guān)系說不清，就是安全性異常本身發(fā)生,、發(fā)展結(jié)局也不清楚,。
6．不重視一期臨床的安全性觀察和研究，流于一般形式的觀察,，沒有認真觀察其可能的出現(xiàn)的安全性問題,，尤其是注射液，缺乏針對性觀察,。另外就是對已經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)的癥狀的重視程度不夠,，未認真觀察或做相應(yīng)檢查，例如:受試者在用藥過程中出現(xiàn)頭暈癥狀,，應(yīng)該立即對患者進行血壓,、心率、血糖等相關(guān)因素進行檢查,，但新藥臨床研究中往往缺乏相應(yīng)的檢查,。
7．對因為不良反應(yīng)或其它因素退出臨床試驗的患者，因為退出試驗或剔除而未對可能出現(xiàn)的安全性做進一步的的關(guān)注和追蹤隨訪觀察和復(fù)查等研究,。
二．中藥新藥臨床試驗總結(jié)中安全性方面常見問題及分析
中藥新藥臨床試驗總結(jié)報告中存在的問題包括兩個方面,，首先包括以上由于在臨床設(shè)計考慮不周及研究中未認真研究和觀察而造成的問題,，其次是在總結(jié)時未認真分析和說明的問題，主要存在以下幾個方面：
1．安全性觀察的例數(shù)未予以說明或說的不明確,。包括試驗用藥組治療前后各化驗指標各檢查了多少例,，如果不是全部的患者均做了檢查，除了應(yīng)該說明治療前后各檢查了多少例數(shù)外,，還應(yīng)該特別注意說明治療前檢查過的患者治療后是否做了檢查,，有無治療前做了檢查而治療后未做檢查做和治療后做了檢查而治療前未做檢查的患者，防止出現(xiàn)有的患者治療前已經(jīng)異常,，但未做檢查,，而治療后因為檢查異常而誤認為是藥物引起的,，或治療經(jīng)過檢查正常,，而治療后藥物引起了異常，但因為未檢查而不能發(fā)現(xiàn),。所以如果不是治療前后全部納入患者均做了觀察,，除了要說明治療前后各安全性指標檢查了多少例外，還要說明治療前后檢查的患者是否完全一致,，即治療前的患者是否治療后均做了檢查,，治療后檢查的患者治療前是否也做了檢查。
2．僅僅列出了治療前后均正常,、治療前正常治療后轉(zhuǎn)為異常,、治療前異常治療后轉(zhuǎn)為正常、治療前異常治療后仍為異常的例數(shù),，但未對具體情況進行說明和分析,，尤其是治療前正常治療后轉(zhuǎn)為異常的患者情況，以及治療前異常治療后仍為異常的例數(shù),，需要說明每例患者的具體異常指標數(shù)據(jù),，并分析請形成原因，最后作出與應(yīng)用試驗藥物有無關(guān)系的結(jié)論性意見,。需要說明的是治療前后均異常的患者需要區(qū)分治療前異常治療后異常未見加重和治療前異常治療后異常加重兩種情況,。其中，重點是治療后異常加重者具體情況的說明和原因分析,，并最后作出與應(yīng)用試驗藥物有無關(guān)系的結(jié)論性意見,。
3．對安全性指標僅僅列出了治療前后總體患者均數(shù)的變化的統(tǒng)計比較，得出治療前后差異無顯著意義的結(jié)論,，而未對異常情況做具體的說明和分析,。一般講中藥總體安全性較化學藥物好，因此,，多數(shù)中藥臨床安全性研究和觀察總結(jié)的重點是在藥物引起異常的指標的研究和分析,，而總體變化雖然對在反映藥物的總體安全性指標的變化趨勢有意義,，但多不是安全性觀察和研究的重點。應(yīng)以正常與否為標準,，進行治療前后的統(tǒng)計分析,。
4．對安全性檢查的結(jié)果說明時，有的總結(jié)資料僅僅說明了安全性方面存在的問題,，但未說明是治療組還是對照組,，在臨床試驗總結(jié)中一定要注意說明是治療用藥還是對照藥物的安全性檢查結(jié)果，應(yīng)該注意的是臨床研究的目的主要是觀察治療組（試驗藥物）的藥物的安全性,，同時可以通過與對照藥物在安全性方面的比較說明治療組與對照組在安全性方面的優(yōu)勢,，因此，應(yīng)該以分析和說明治療組觀察藥物的安全性為重點,。
5．對出現(xiàn)安全性異常的患者的分析應(yīng)該注意客觀和科學,。有的資料一概把異常不超過正常值的20%均認為屬于正常波動是不恰當?shù)摹Ｒ驗榇_定正常值范圍時就已考慮了絕大部分受檢人群的波動情況并經(jīng)統(tǒng)計學計算得出的,，因此不能再在此基礎(chǔ)上增加波動范圍,。當然也不是說超過正常范圍就一定有臨床意義，需要根據(jù)具體的指標并結(jié)合各醫(yī)院化驗設(shè)備,、人員等,、疾病的人群特征等多方面情況來綜合分析,。例如體溫變化達到了37X20%=7.4，顯然是不可能的,，以此變化做正常波動更是不可想象的,，又如把WBC在12000以下均作為正常顯然也不太合適。
6．對安全性檢查的具體指標未進行具體說明,。需要在臨床試驗總結(jié)中對安全性檢查的具體指標進行說明，如肝,、腎功能,，應(yīng)該說明具體的化驗指標,，如血肌酐、尿素氮等,，血常規(guī)中包括的指標，如紅細胞、血小板,、白細胞等,。
7．在對臨床研究中出現(xiàn)的安全性檢查異常與應(yīng)用藥物的關(guān)系中，臨床總結(jié)資料往往在無法找出解釋形成的異常原因時,，籠統(tǒng)地定為“可能與藥物有關(guān)”的結(jié)論,，這也是不科學的，我們認為出現(xiàn)安全性檢查異常時,，首先應(yīng)該認真分析病例的具體情況,，在確定確實無法找到安全性異常的解釋原因時，也要客觀科學的分析和說明,，在沒有證據(jù)的情況下,，既不能冒然作出“與藥物無關(guān)”的結(jié)論，也不能一概確定為“可能與藥物有關(guān)”的結(jié)論,。
藥物的安全性,，以及與此相關(guān)的利益-風險評估，是我們評價一種藥品有無上市價值的重要依據(jù)之一,。這關(guān)系到藥物上市后的人民用藥安全,，以及生產(chǎn)企業(yè)的長遠利益,?？陀^、真實地觀察和記錄安全性方面的結(jié)果,，并對其進行科學分析,，是一個合格臨床研究的必要條件，也是臨床研究人員的責任,。今年,國家啟動了"食品藥品放心工程",我們將更加重視臨床試驗中對藥品安全性的研究,觀察,總結(jié)和評價.希望新藥申辦人也予以足夠的重視.
