200個(gè)中藥新藥品種概況及補(bǔ)充通知中常見工藝問題分析
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/05/20 10:36:23 AM
 
　　　　　　　　　　　200個(gè)中藥新藥品種概況及補(bǔ)充通知中常見工藝問題分析
　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審評(píng)一部 周躍華 杜曉曦
 
 

    為了解近年來申請(qǐng)注冊(cè)的中藥新藥藥學(xué)研究資料的概況及常見工藝問題，我們對(duì)2001－2002年200個(gè)申請(qǐng)臨床研究的中藥新藥的基本概況和補(bǔ)充通知中的工藝內(nèi)容進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析,，試圖從中找出規(guī)律,，發(fā)現(xiàn)新藥工藝研究資料中常見的一些共性問題。以期為我國新藥申報(bào)單位的產(chǎn)品開發(fā)提供借鑒,，為今后新藥技術(shù)指導(dǎo)原則的修訂提供參考,。
　　供本次分析用申請(qǐng)臨床研究的中藥新藥為2001年下半年至2002年收審號(hào)連續(xù)的200個(gè)品種（其中，2001年連續(xù)批號(hào)的品種50個(gè),，2002年連續(xù)批號(hào)的品種150個(gè)）,，未經(jīng)過人工挑選，具有一定的代表性,，但是,，因?yàn)橹皇请A段性數(shù)據(jù)，所以統(tǒng)計(jì)結(jié)果只能代表所統(tǒng)計(jì)的時(shí)間段內(nèi)的情況。
1 200個(gè)中藥新藥品種概況
1.1 新藥的類別
200個(gè)中藥新藥類別的分布情況見表1,。

表1 2001－2002部分中藥新藥的類別分布情況
新藥的類別 一類 二類 三類 四類 五類
品種數(shù) 2 60 85 45 8
百分比％ 1.0 30 42.5 22.5 4
　　表1中,，60個(gè)二類新藥中包括有效部位新藥原料藥22個(gè)，有效部位投料的注射劑5個(gè),，凈藥材投料的注射劑7個(gè)（其中2個(gè)為小針改輸液,，應(yīng)為四類新藥，按二類要求）,，有效部位的各種劑型26個(gè),。 四類新藥中包含2個(gè)四加五類新藥。以上數(shù)據(jù)可以看出,，現(xiàn)在申請(qǐng)臨床研究的中藥新藥仍以三類為最多,，體現(xiàn)出中醫(yī)臨床多以復(fù)方治療疾病的特色，二類新藥上升幅度較大,，反應(yīng)出在中藥多年研究積累的基礎(chǔ)上,，單味藥材的新藥開發(fā)力度加大，但是,，也存在一些問題,。
1.2 劑型分布
表2 2001－2002部分中藥新藥劑型分布情況
劑型 硬膠囊 軟膠囊 顆粒劑 注射液 普通片劑 粉針劑 滴丸 合劑 其他
品種數(shù) 56 7 38 8 19 9 10 7 22
百分比％ 31.8 4.0 21.6 4.5 10.8 5.1 5.7 4.0 12.5
　　統(tǒng)計(jì)的200個(gè)品種中除24個(gè)原料藥沒有劑型外，其余176個(gè)新藥的劑型分布情況見表2,。從表中數(shù)據(jù)可見,，被統(tǒng)計(jì)新藥的劑型相對(duì)較集中，以硬膠囊劑,、顆粒劑,、普通片劑居多,，三種劑型之和占總品種數(shù)的64.2％,。其他劑型中，有軟膏劑,、咀嚼片,、緩釋膠囊、拴劑,、灌腸液,、橡膠膏劑、分散片,、噴霧劑,、微丸、膜劑,、散劑,、凝膠劑、泡騰片、液體膠囊等,，一些新劑型也在新藥中得到應(yīng)用,。從劑型的分布情況看，傳統(tǒng)的丸劑,、散劑等在新藥中已很少見,，硬膠囊劑、顆粒劑,、普通片劑已成為新藥劑型的主流,，注射液及粉針劑也占有一定的份額，軟膠囊,、滴丸是近些年在中藥新藥中增加較快的劑型,，反應(yīng)出隨著我國中藥只要工業(yè)的發(fā)展，新藥的劑型也在不斷進(jìn)步,。其他劑型中有22個(gè)品種,、14種劑型，分布較分散,，體現(xiàn)了劑型多樣化的趨勢(shì),。此外，大孔樹脂,、超濾,、超臨界萃取等技術(shù)在新藥研究中的應(yīng)用也時(shí)有出現(xiàn)。
1.3 適應(yīng)癥分布
表3 2001－2002部分中藥新藥適應(yīng)癥分布情況
適應(yīng)癥 心血管 婦科 內(nèi)分泌 泌尿生殖 風(fēng)濕骨科 腫瘤 消化 精神神經(jīng) 呼吸 五官其他
品種數(shù) 34 19 6 10 8 10 23 27 22 17
百分比％ 19.3 10.8 3.4 5.7 4.5 5.7 13.0 15.4 12.5 9.7
　　200個(gè)品種中,，除原料藥外的176個(gè)品種的適應(yīng)癥分布情況表明,，新藥的開發(fā)與臨床疾病譜密切相關(guān)，心血管,、精神神經(jīng),、消化、呼吸是分布較多的適應(yīng)癥,。心血管疾病中較多的是冠心病,、心絞痛、高脂血癥等,；精神神經(jīng)疾病中以中風(fēng),、腦梗塞、血管性癡呆等較多見,；消化系統(tǒng)適應(yīng)癥較多見的有：肝炎,、脂肪肝、胃炎,、結(jié)腸炎等,；呼吸系統(tǒng)適應(yīng)癥較多見的有：上呼吸道感染、支氣管炎等；婦科適應(yīng)癥中較集中的有婦科炎癥,、更年期綜合癥,、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等,。
1.4 審評(píng)概況
　　在200個(gè)申報(bào)的新藥中,，僅從藥學(xué)內(nèi)容分析，直接因藥學(xué)問題不批準(zhǔn)或退審的品種有7個(gè),，占3.5％,；藥學(xué)方面符合新藥臨床研究前要求，直接建議批準(zhǔn)臨床研究的品種有28個(gè),，占14％,；因藥學(xué)方面存在問題需補(bǔ)充資料的品種165個(gè)，占82.5％,，其中需補(bǔ)充工藝研究資料的品種128個(gè),，占64％，需補(bǔ)充質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料的品種156個(gè),，占78％,。以上品種的藥理毒理及臨床研究資料的審評(píng)情況未予統(tǒng)計(jì)，故以上數(shù)據(jù)僅反應(yīng)所統(tǒng)計(jì)新藥藥學(xué)方面的審評(píng)概況,。

2. 中藥藥學(xué)研究資料中的常見工藝問題分析
　　從以上品種補(bǔ)充通知的內(nèi)容看,，中藥新藥的申報(bào)資料中確實(shí)存在一些共性問題，以下就補(bǔ)充通知中的有關(guān)藥學(xué)問題談一些個(gè)人的看法,。
2.1 工藝中常見問題分析
　　補(bǔ)充通知中,，工藝部分的問題較多分布在提取、中試,、干燥,、穩(wěn)定性研究等方面。具體情況見表4,，其中,，有些品種中同時(shí)存在多種問題,。
表4 部分中藥新藥補(bǔ)充通知中工藝內(nèi)容（128個(gè)品種） 內(nèi)容分類 中試數(shù)據(jù) 正交實(shí)驗(yàn) 濃縮干燥 穩(wěn)定性 成型工藝 揮發(fā)油 純化條件 輔料標(biāo)準(zhǔn) 提取條件 工藝路線 出粉率 轉(zhuǎn)移率 提取方法
品種數(shù) 40 39 36 34 19 18 18 14 11 10 8 4 3
百分比 31 30 28 27 15 14 14 11 9 8 6 3 2
　　表中的百分比是指：因該類問題需補(bǔ)充資料的品種數(shù)占因工藝問題需補(bǔ)充資料的品種總數(shù)（128個(gè)）的百分比,。
2.2 中試試驗(yàn)
　　中試試驗(yàn)中最常見的問題有：中試數(shù)據(jù)不全；對(duì)中試成品的考察指標(biāo)少,；投料量過低,；成品率過低；無關(guān)鍵藥材的含測(cè)數(shù)據(jù),，難以計(jì)算轉(zhuǎn)移率等,。中試研究是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善，是保證制劑［制法］達(dá)到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。由于種種條件的限制,，實(shí)驗(yàn)室完成的新藥生產(chǎn)工藝往往不完全適合于大生產(chǎn)的實(shí)際情況,，需要在中試階段予以調(diào)整。如中藥揮發(fā)油的提取,，大部分生產(chǎn)企業(yè)直接采用多功能提取罐提取,，但由于油水分離裝置的結(jié)構(gòu)問題及熱交換面積較小等原因，常常會(huì)造成揮發(fā)油的損失較多,，有時(shí)甚至只能得到芳香水,。再如揮發(fā)油的環(huán)糊精包合工藝，實(shí)驗(yàn)室有時(shí)采用磁力攪拌器進(jìn)行包合,，或采用超聲法包合,，這些方法在大生產(chǎn)中無法實(shí)現(xiàn)，需要根據(jù)實(shí)際情況改用膠體磨或攪拌漿法等進(jìn)行包合,，實(shí)驗(yàn)室摸索的最佳包合工藝條件在中試時(shí)也需要重新優(yōu)選,，而不是直接套用實(shí)驗(yàn)室的條件。
　　中試規(guī)模一般應(yīng)為制劑處方量的10倍以上,，有效成分以及有效部位新藥可視具體情況確定,。為了解工藝的穩(wěn)定性，至少需進(jìn)行三批中試,，積累生產(chǎn)數(shù)據(jù),，包括投料量、半成品量,、質(zhì)量指標(biāo),、輔料用量、成品量及成品率等,；還包括制劑通則要求的一般質(zhì)量檢查和含量測(cè)定結(jié)果,；此外，還需提供中試用藥材,、半成品,、成品的含測(cè)數(shù)據(jù)，用以分析中試條件下,，有效成分的轉(zhuǎn)移情況,。
2.3 正交實(shí)驗(yàn)
　　正交實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)問題較多的是：（1）取樣量過少，有的正交實(shí)驗(yàn)用藥材每份才10－20g,，試驗(yàn)誤差對(duì)結(jié)果的干擾大,；（2）不同工藝過程放在一個(gè)表中考察，難以充分說明工藝的合理性,。不同的工藝步驟,，因各自的影響因素均較多,，安排在同一個(gè)正交實(shí)驗(yàn)表內(nèi)不能充分考察各影響因素的影響，同時(shí)使樣品的制備時(shí)間延長,，如提取與醇沉,，上柱吸附與洗脫。（3）因素的水平設(shè)計(jì)不合理,。正交實(shí)驗(yàn)及均勻設(shè)計(jì)的最優(yōu)點(diǎn)分析也僅局限于試驗(yàn)考察的范圍內(nèi),，不能隨意外推。試驗(yàn)所得的最優(yōu)點(diǎn)是局部最優(yōu),，不是全局最優(yōu),。在制劑工作中只要達(dá)到期望的試驗(yàn)?zāi)康模囼?yàn)即可中止,，必要時(shí),，應(yīng)對(duì)所選的工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證。正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中因素水平的安排,，應(yīng)建立在預(yù)試的基礎(chǔ)上,，沒有依據(jù)盲目選擇試驗(yàn)的因素、水平,，可能使所選參數(shù)偏離最佳工藝條件,。（4）設(shè)計(jì)不合理，無法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,。正交實(shí)驗(yàn)表中一般應(yīng)設(shè)立空白項(xiàng),，無空白項(xiàng)的應(yīng)安排重復(fù)實(shí)驗(yàn)。（5）驗(yàn)證試驗(yàn),。研究中若因種種原因,，未選用正交實(shí)驗(yàn)的最優(yōu)條件，應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),，以說明工藝條件選擇的合理性,。同時(shí)，最好提供實(shí)驗(yàn)用藥材的含測(cè)數(shù)據(jù),，以便于考察有效成分的提取率,。（6）評(píng)價(jià)指標(biāo)。在工藝路線初步確定后,，可根據(jù)具體情況選擇主要有效成分或指標(biāo)成分的提取量為正交試驗(yàn)的考察指標(biāo),，對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行比較，在有效成分因沒有合適標(biāo)準(zhǔn)品等原因難以進(jìn)行含測(cè)時(shí),，可選用理化性質(zhì)與有效成分相近的指標(biāo)成分進(jìn)行比較,。當(dāng)復(fù)方的工藝路線采用分組提取的方法時(shí)，對(duì)每組的提取工藝應(yīng)分別建立考察指標(biāo),，并應(yīng)注意指標(biāo)成分的理化性質(zhì)與提取溶媒,、有效成分的理化性質(zhì)等之間的關(guān)系。在有成熟的相關(guān)技術(shù)條件可借鑒時(shí),，也可提供相關(guān)文獻(xiàn)資料,，作為制訂合理工藝條件的依據(jù)。正交試驗(yàn)的考察指標(biāo)還需要注意其可比性,，以提取物中有效成分的含量作為比較指標(biāo)不妥,，建議以提取的有效成分量為評(píng)價(jià)指標(biāo)。
2.4 濃縮干燥
　　濃縮干燥工藝方法及工藝條件是藥學(xué)研究的重要內(nèi)容之一,，但有部分申報(bào)資料中未提供相關(guān)研究資料,。雖然濃縮干燥工藝較簡單，但對(duì)有效成分的保留有重要影響,。如常壓干燥,、減壓干燥、噴霧干燥,、冷凍干燥,，不同的方法和條件對(duì)熱敏性成分的破壞程度相差很大，需重視濃縮干燥工藝的研究,。
2.5 穩(wěn)定性
　　穩(wěn)定性研究中的常見問題有：缺零月數(shù)據(jù),、缺試驗(yàn)用樣品的包裝條件、考察指標(biāo)不全,、含測(cè)指標(biāo)或方法改變后不重新考察穩(wěn)定性等等,。穩(wěn)定性研究是確定新藥有效期的依據(jù)，建議盡可能通過試驗(yàn),，反應(yīng)出與新藥的安全性,、有效性相關(guān)的成分的含量變化。一,、二類新藥的原料藥,，可考慮進(jìn)行穩(wěn)定性影響因素的考察；復(fù)方制劑可考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以外,，增加其他含測(cè)指標(biāo)以盡可能在現(xiàn)有技術(shù)條件下全面考察樣品的穩(wěn)定性,，大類成分的含測(cè)、浸出物量,、特定條件下某一波長處的吸收值,、生物活性檢查等等都是可以考慮的方法，這些方法可以不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，但可以在一定程度上反映樣品的穩(wěn)定性,。穩(wěn)定性研究可采用不同的手段，以達(dá)到了解藥物本身的穩(wěn)定性,、選擇合適的包裝和貯存條件的目的,。
2.6 中藥復(fù)方的工藝路線
　　中藥復(fù)方中所含成分較復(fù)雜,，不同提取工藝所得成分不同，可能直接影響藥物的有效性及安全性,，由于相關(guān)基礎(chǔ)研究工作薄弱,，給中藥復(fù)方提取工藝路線的確定帶來一定困難。處方中不同藥物所含成分的理化性質(zhì)各異,，不考慮其理化性質(zhì)的差異,，一概采用傳統(tǒng)的混合水煎的方法，未必是合理的工藝,。目前的技術(shù)條件下,，較合理的方法是根據(jù)新藥的功能主治及復(fù)方藥味所含有效成分的理化性質(zhì)及其藥效作用，選擇一個(gè)至多個(gè)指標(biāo)對(duì)工藝路線進(jìn)行評(píng)價(jià),。復(fù)方中藥工藝路線的選擇,，最好能夠采用合適的主藥效學(xué)指標(biāo)，這樣有利于復(fù)方中的有效成分的保留,，且適用于有效成分不明確的情況,。在復(fù)方中的有效成分較明確時(shí)，有效成分的保留率也是較好的指標(biāo),。但若不考慮新藥的功能主治,，僅以某一已知可測(cè)成分為工藝路線的選擇指標(biāo)，就有可能使所選擇的所謂“最佳”工藝路線事實(shí)上偏離了新藥的功能主治,，導(dǎo)致真正有效成分的喪失,。如綠原酸具有抗菌作用，在金銀花,、菊花,、茵陳、杜仲,、山楂,、旋覆花、小薊等藥材均含有一定量的綠原酸,。在以抗菌為主要作用的復(fù)方工藝選擇時(shí),，以綠原酸為指標(biāo)是合適的，但對(duì)于抗心肌缺血等其他作用為主的復(fù)方,，若也以綠原酸為工藝選擇的指標(biāo),，則有可能在盡可能多地保留綠原酸的同時(shí)，使得真正的有效成分大量喪失,，從而影響藥效,，失去了工藝選擇的意義。
2.7 揮發(fā)油問題
　　中藥復(fù)方中的藥材常含有揮發(fā)油類成分,，對(duì)于其取舍建議可從以下4方面考慮：（1）從療效考慮,，揮發(fā)油與新藥的藥效相關(guān)時(shí),，應(yīng)考慮提取，如用于退熱的復(fù)方制劑中含有的柴胡,，可考慮提取揮發(fā)油,。（2）從毒性考慮,。藥材所含揮發(fā)油有一定毒性時(shí),，可考慮棄去。如某復(fù)方中藥用于冠心病的治療,，方中含肉豆蔻,，改劑型時(shí)比原劑型增加了提取揮發(fā)油工藝，單從藥學(xué)角度考慮合理,，但肉豆蔻揮發(fā)油是該藥的主要毒性成分,，可引起肝臟變性，且未見該揮發(fā)油在心血管方面具有活性的報(bào)道,。綜合考慮認(rèn)為,，增加提油工藝欠合理。（3）從揮發(fā)油的含量考慮,。含量較多的,，如藥典規(guī)定有揮發(fā)油含量限度要求的藥材品種，在無相關(guān)毒性研究報(bào)道時(shí),，可考慮提?。缓窟^低的藥材,，工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)提油難度大,，一定條件下，可考慮不提取,。（4）從劑型考慮,。劑型不同對(duì)揮發(fā)油的處理方式不同。如液體制劑,，即使揮發(fā)油含量較低的藥材,，也可以提取芳香水后，配料時(shí)加入成品,。而固體制劑,，當(dāng)含量少時(shí)可不必提油，否則給成型工藝帶來困難,。
2.8 有效部位的工藝問題
　　近年來,，有效部位新藥的申報(bào)數(shù)量與前幾年相比有較明顯的增加。但其中也存在一些問題,，部分品種的基礎(chǔ)研究仍較薄弱,。大分子二類新藥中有時(shí)還存在工藝過于簡單,、有效成分與大量雜質(zhì)混雜、質(zhì)量難以控制等問題,。植物多糖的生物活性與其分子量,、分子結(jié)構(gòu)等密切相關(guān)。但有的多糖類新藥,，采用水提醇沉后即制成制劑的工藝,，提取物中可能只有一部分多糖是有效的，過于簡單的工藝使所得提取物過于混雜,，批與批之間的成分差異大,，給產(chǎn)品質(zhì)量的可控性帶來問題。事實(shí)上,，分級(jí)醇沉,、膜分離、透析等技術(shù)已經(jīng)可以達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的要求,，制備純度相對(duì)較高多糖的技術(shù)條件已基本成熟,。在生產(chǎn)過程中加強(qiáng)純化處理，有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定,，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量的可控性,。與此相似的還有蛋白類有效部位新藥，一些動(dòng)物來源的新藥,，其提取物中僅小部分酶類成分具有生物活性,，但簡單的處理常使其與沒有活性的大量雜蛋白共存。此時(shí),，若不加以純化,，簡單地以蛋白類成分為有效部位，則無法控制產(chǎn)品質(zhì)量,。所以,，對(duì)于有效部位新藥應(yīng)注意加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，重視純化工藝,。
3,、結(jié)語
　　從補(bǔ)充通知內(nèi)容看中藥新藥的研究狀況，是一個(gè)有利的角度,，從中可以反應(yīng)出現(xiàn)有申報(bào)資料與法規(guī)和技術(shù)要求之間的距離,，從中也可以反應(yīng)出中藥新藥工藝研究中存在的一些共性問題。本文僅對(duì)有限的數(shù)據(jù)進(jìn)行了粗淺的分析,，對(duì)有關(guān)問題提出了一些個(gè)人的看法,，拋磚引玉，與業(yè)內(nèi)人士共同探討。愿我國的中藥新藥的研究水平不斷提高,，愿我國的中藥生產(chǎn)和研發(fā)單位開發(fā)出更多更好的新藥,。