200個中藥新藥品種概況及補充通知中常見工藝問題分析
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/05/20 10:36:23 AM
 
　　　　　　　　　　　200個中藥新藥品種概況及補充通知中常見工藝問題分析
　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評一部 周躍華 杜曉曦
 
 

    為了解近年來申請注冊的中藥新藥藥學研究資料的概況及常見工藝問題,，我們對2001－2002年200個申請臨床研究的中藥新藥的基本概況和補充通知中的工藝內(nèi)容進行了統(tǒng)計分析,，試圖從中找出規(guī)律，發(fā)現(xiàn)新藥工藝研究資料中常見的一些共性問題,。以期為我國新藥申報單位的產(chǎn)品開發(fā)提供借鑒,，為今后新藥技術(shù)指導原則的修訂提供參考,。
　　供本次分析用申請臨床研究的中藥新藥為2001年下半年至2002年收審號連續(xù)的200個品種（其中，2001年連續(xù)批號的品種50個,，2002年連續(xù)批號的品種150個）,，未經(jīng)過人工挑選，具有一定的代表性,，但是,，因為只是階段性數(shù)據(jù)，所以統(tǒng)計結(jié)果只能代表所統(tǒng)計的時間段內(nèi)的情況,。
1 200個中藥新藥品種概況
1.1 新藥的類別
200個中藥新藥類別的分布情況見表1,。

表1 2001－2002部分中藥新藥的類別分布情況
新藥的類別 一類 二類 三類 四類 五類
品種數(shù) 2 60 85 45 8
百分比％ 1.0 30 42.5 22.5 4
　　表1中，60個二類新藥中包括有效部位新藥原料藥22個,，有效部位投料的注射劑5個,，凈藥材投料的注射劑7個（其中2個為小針改輸液，應為四類新藥，按二類要求）,，有效部位的各種劑型26個,。 四類新藥中包含2個四加五類新藥。以上數(shù)據(jù)可以看出,，現(xiàn)在申請臨床研究的中藥新藥仍以三類為最多,，體現(xiàn)出中醫(yī)臨床多以復方治療疾病的特色，二類新藥上升幅度較大,，反應出在中藥多年研究積累的基礎上,，單味藥材的新藥開發(fā)力度加大，但是,，也存在一些問題,。
1.2 劑型分布
表2 2001－2002部分中藥新藥劑型分布情況
劑型 硬膠囊 軟膠囊 顆粒劑 注射液 普通片劑 粉針劑 滴丸 合劑 其他
品種數(shù) 56 7 38 8 19 9 10 7 22
百分比％ 31.8 4.0 21.6 4.5 10.8 5.1 5.7 4.0 12.5
　　統(tǒng)計的200個品種中除24個原料藥沒有劑型外，其余176個新藥的劑型分布情況見表2,。從表中數(shù)據(jù)可見,，被統(tǒng)計新藥的劑型相對較集中，以硬膠囊劑,、顆粒劑,、普通片劑居多，三種劑型之和占總品種數(shù)的64.2％,。其他劑型中,，有軟膏劑、咀嚼片,、緩釋膠囊,、拴劑、灌腸液,、橡膠膏劑,、分散片、噴霧劑,、微丸,、膜劑、散劑,、凝膠劑,、泡騰片、液體膠囊等,，一些新劑型也在新藥中得到應用,。從劑型的分布情況看，傳統(tǒng)的丸劑,、散劑等在新藥中已很少見,，硬膠囊劑,、顆粒劑、普通片劑已成為新藥劑型的主流,，注射液及粉針劑也占有一定的份額,，軟膠囊、滴丸是近些年在中藥新藥中增加較快的劑型,，反應出隨著我國中藥只要工業(yè)的發(fā)展,，新藥的劑型也在不斷進步。其他劑型中有22個品種,、14種劑型,，分布較分散，體現(xiàn)了劑型多樣化的趨勢,。此外,，大孔樹脂、超濾,、超臨界萃取等技術(shù)在新藥研究中的應用也時有出現(xiàn),。
1.3 適應癥分布
表3 2001－2002部分中藥新藥適應癥分布情況
適應癥 心血管 婦科 內(nèi)分泌 泌尿生殖 風濕骨科 腫瘤 消化 精神神經(jīng) 呼吸 五官其他
品種數(shù) 34 19 6 10 8 10 23 27 22 17
百分比％ 19.3 10.8 3.4 5.7 4.5 5.7 13.0 15.4 12.5 9.7
　　200個品種中，除原料藥外的176個品種的適應癥分布情況表明,，新藥的開發(fā)與臨床疾病譜密切相關(guān)，心血管,、精神神經(jīng),、消化、呼吸是分布較多的適應癥,。心血管疾病中較多的是冠心病,、心絞痛、高脂血癥等,；精神神經(jīng)疾病中以中風,、腦梗塞、血管性癡呆等較多見,；消化系統(tǒng)適應癥較多見的有：肝炎,、脂肪肝、胃炎,、結(jié)腸炎等,；呼吸系統(tǒng)適應癥較多見的有：上呼吸道感染、支氣管炎等,；婦科適應癥中較集中的有婦科炎癥,、更年期綜合癥、痛經(jīng),、月經(jīng)不調(diào)等,。
1.4 審評概況
　　在200個申報的新藥中,，僅從藥學內(nèi)容分析，直接因藥學問題不批準或退審的品種有7個,，占3.5％,；藥學方面符合新藥臨床研究前要求，直接建議批準臨床研究的品種有28個,，占14％,；因藥學方面存在問題需補充資料的品種165個，占82.5％,，其中需補充工藝研究資料的品種128個,，占64％，需補充質(zhì)量標準研究資料的品種156個,，占78％,。以上品種的藥理毒理及臨床研究資料的審評情況未予統(tǒng)計，故以上數(shù)據(jù)僅反應所統(tǒng)計新藥藥學方面的審評概況,。

2. 中藥藥學研究資料中的常見工藝問題分析
　　從以上品種補充通知的內(nèi)容看,，中藥新藥的申報資料中確實存在一些共性問題，以下就補充通知中的有關(guān)藥學問題談一些個人的看法,。
2.1 工藝中常見問題分析
　　補充通知中,，工藝部分的問題較多分布在提取、中試,、干燥,、穩(wěn)定性研究等方面。具體情況見表4,，其中,，有些品種中同時存在多種問題。
表4 部分中藥新藥補充通知中工藝內(nèi)容（128個品種） 內(nèi)容分類 中試數(shù)據(jù) 正交實驗 濃縮干燥 穩(wěn)定性 成型工藝 揮發(fā)油 純化條件 輔料標準 提取條件 工藝路線 出粉率 轉(zhuǎn)移率 提取方法
品種數(shù) 40 39 36 34 19 18 18 14 11 10 8 4 3
百分比 31 30 28 27 15 14 14 11 9 8 6 3 2
　　表中的百分比是指：因該類問題需補充資料的品種數(shù)占因工藝問題需補充資料的品種總數(shù)（128個）的百分比,。
2.2 中試試驗
　　中試試驗中最常見的問題有：中試數(shù)據(jù)不全,；對中試成品的考察指標少；投料量過低,；成品率過低,；無關(guān)鍵藥材的含測數(shù)據(jù)，難以計算轉(zhuǎn)移率等,。中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善,，是保證制劑［制法］達到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。由于種種條件的限制,，實驗室完成的新藥生產(chǎn)工藝往往不完全適合于大生產(chǎn)的實際情況,，需要在中試階段予以調(diào)整。如中藥揮發(fā)油的提取,，大部分生產(chǎn)企業(yè)直接采用多功能提取罐提取,，但由于油水分離裝置的結(jié)構(gòu)問題及熱交換面積較小等原因,，常常會造成揮發(fā)油的損失較多，有時甚至只能得到芳香水,。再如揮發(fā)油的環(huán)糊精包合工藝,，實驗室有時采用磁力攪拌器進行包合，或采用超聲法包合,，這些方法在大生產(chǎn)中無法實現(xiàn),，需要根據(jù)實際情況改用膠體磨或攪拌漿法等進行包合，實驗室摸索的最佳包合工藝條件在中試時也需要重新優(yōu)選,，而不是直接套用實驗室的條件,。
　　中試規(guī)模一般應為制劑處方量的10倍以上，有效成分以及有效部位新藥可視具體情況確定,。為了解工藝的穩(wěn)定性,，至少需進行三批中試，積累生產(chǎn)數(shù)據(jù),，包括投料量,、半成品量、質(zhì)量指標,、輔料用量,、成品量及成品率等；還包括制劑通則要求的一般質(zhì)量檢查和含量測定結(jié)果,；此外,，還需提供中試用藥材、半成品,、成品的含測數(shù)據(jù)，用以分析中試條件下,，有效成分的轉(zhuǎn)移情況,。
2.3 正交實驗
　　正交實驗出現(xiàn)問題較多的是：（1）取樣量過少，有的正交實驗用藥材每份才10－20g,，試驗誤差對結(jié)果的干擾大,；（2）不同工藝過程放在一個表中考察，難以充分說明工藝的合理性,。不同的工藝步驟,，因各自的影響因素均較多，安排在同一個正交實驗表內(nèi)不能充分考察各影響因素的影響,，同時使樣品的制備時間延長,，如提取與醇沉，上柱吸附與洗脫,。（3）因素的水平設計不合理,。正交實驗及均勻設計的最優(yōu)點分析也僅局限于試驗考察的范圍內(nèi),，不能隨意外推。試驗所得的最優(yōu)點是局部最優(yōu),，不是全局最優(yōu),。在制劑工作中只要達到期望的試驗目的，試驗即可中止,，必要時,，應對所選的工藝條件進行驗證。正交實驗設計中因素水平的安排,，應建立在預試的基礎上,，沒有依據(jù)盲目選擇試驗的因素、水平,，可能使所選參數(shù)偏離最佳工藝條件,。（4）設計不合理，無法對試驗結(jié)果進行統(tǒng)計分析,。正交實驗表中一般應設立空白項,，無空白項的應安排重復實驗。（5）驗證試驗,。研究中若因種種原因,，未選用正交實驗的最優(yōu)條件，應進行驗證實驗,，以說明工藝條件選擇的合理性,。同時，最好提供實驗用藥材的含測數(shù)據(jù),，以便于考察有效成分的提取率,。（6）評價指標。在工藝路線初步確定后,，可根據(jù)具體情況選擇主要有效成分或指標成分的提取量為正交試驗的考察指標,，對工藝參數(shù)進行比較，在有效成分因沒有合適標準品等原因難以進行含測時,，可選用理化性質(zhì)與有效成分相近的指標成分進行比較,。當復方的工藝路線采用分組提取的方法時，對每組的提取工藝應分別建立考察指標,，并應注意指標成分的理化性質(zhì)與提取溶媒,、有效成分的理化性質(zhì)等之間的關(guān)系。在有成熟的相關(guān)技術(shù)條件可借鑒時,，也可提供相關(guān)文獻資料,，作為制訂合理工藝條件的依據(jù)。正交試驗的考察指標還需要注意其可比性,，以提取物中有效成分的含量作為比較指標不妥,，建議以提取的有效成分量為評價指標,。
2.4 濃縮干燥
　　濃縮干燥工藝方法及工藝條件是藥學研究的重要內(nèi)容之一，但有部分申報資料中未提供相關(guān)研究資料,。雖然濃縮干燥工藝較簡單,，但對有效成分的保留有重要影響。如常壓干燥,、減壓干燥,、噴霧干燥、冷凍干燥,，不同的方法和條件對熱敏性成分的破壞程度相差很大,，需重視濃縮干燥工藝的研究。
2.5 穩(wěn)定性
　　穩(wěn)定性研究中的常見問題有：缺零月數(shù)據(jù),、缺試驗用樣品的包裝條件,、考察指標不全、含測指標或方法改變后不重新考察穩(wěn)定性等等,。穩(wěn)定性研究是確定新藥有效期的依據(jù),，建議盡可能通過試驗，反應出與新藥的安全性,、有效性相關(guān)的成分的含量變化,。一、二類新藥的原料藥,，可考慮進行穩(wěn)定性影響因素的考察,；復方制劑可考慮在質(zhì)量標準以外，增加其他含測指標以盡可能在現(xiàn)有技術(shù)條件下全面考察樣品的穩(wěn)定性,，大類成分的含測,、浸出物量、特定條件下某一波長處的吸收值,、生物活性檢查等等都是可以考慮的方法,，這些方法可以不列入質(zhì)量標準，但可以在一定程度上反映樣品的穩(wěn)定性,。穩(wěn)定性研究可采用不同的手段，以達到了解藥物本身的穩(wěn)定性,、選擇合適的包裝和貯存條件的目的,。
2.6 中藥復方的工藝路線
　　中藥復方中所含成分較復雜，不同提取工藝所得成分不同,，可能直接影響藥物的有效性及安全性,，由于相關(guān)基礎研究工作薄弱，給中藥復方提取工藝路線的確定帶來一定困難,。處方中不同藥物所含成分的理化性質(zhì)各異,，不考慮其理化性質(zhì)的差異,，一概采用傳統(tǒng)的混合水煎的方法，未必是合理的工藝,。目前的技術(shù)條件下,，較合理的方法是根據(jù)新藥的功能主治及復方藥味所含有效成分的理化性質(zhì)及其藥效作用，選擇一個至多個指標對工藝路線進行評價,。復方中藥工藝路線的選擇,，最好能夠采用合適的主藥效學指標，這樣有利于復方中的有效成分的保留,，且適用于有效成分不明確的情況,。在復方中的有效成分較明確時，有效成分的保留率也是較好的指標,。但若不考慮新藥的功能主治,，僅以某一已知可測成分為工藝路線的選擇指標，就有可能使所選擇的所謂“最佳”工藝路線事實上偏離了新藥的功能主治,，導致真正有效成分的喪失,。如綠原酸具有抗菌作用，在金銀花,、菊花,、茵陳、杜仲,、山楂,、旋覆花、小薊等藥材均含有一定量的綠原酸,。在以抗菌為主要作用的復方工藝選擇時,，以綠原酸為指標是合適的，但對于抗心肌缺血等其他作用為主的復方,，若也以綠原酸為工藝選擇的指標,，則有可能在盡可能多地保留綠原酸的同時，使得真正的有效成分大量喪失,，從而影響藥效,，失去了工藝選擇的意義。
2.7 揮發(fā)油問題
　　中藥復方中的藥材常含有揮發(fā)油類成分,，對于其取舍建議可從以下4方面考慮：（1）從療效考慮,，揮發(fā)油與新藥的藥效相關(guān)時，應考慮提取,，如用于退熱的復方制劑中含有的柴胡,，可考慮提取揮發(fā)油。（2）從毒性考慮。藥材所含揮發(fā)油有一定毒性時,，可考慮棄去,。如某復方中藥用于冠心病的治療，方中含肉豆蔻,，改劑型時比原劑型增加了提取揮發(fā)油工藝,，單從藥學角度考慮合理，但肉豆蔻揮發(fā)油是該藥的主要毒性成分,，可引起肝臟變性,，且未見該揮發(fā)油在心血管方面具有活性的報道。綜合考慮認為,，增加提油工藝欠合理,。（3）從揮發(fā)油的含量考慮。含量較多的,，如藥典規(guī)定有揮發(fā)油含量限度要求的藥材品種,，在無相關(guān)毒性研究報道時，可考慮提??；含量過低的藥材，工業(yè)化生產(chǎn)時提油難度大,，一定條件下,，可考慮不提取。（4）從劑型考慮,。劑型不同對揮發(fā)油的處理方式不同,。如液體制劑，即使揮發(fā)油含量較低的藥材,，也可以提取芳香水后,，配料時加入成品。而固體制劑,，當含量少時可不必提油,，否則給成型工藝帶來困難。
2.8 有效部位的工藝問題
　　近年來,，有效部位新藥的申報數(shù)量與前幾年相比有較明顯的增加,。但其中也存在一些問題，部分品種的基礎研究仍較薄弱,。大分子二類新藥中有時還存在工藝過于簡單,、有效成分與大量雜質(zhì)混雜、質(zhì)量難以控制等問題,。植物多糖的生物活性與其分子量,、分子結(jié)構(gòu)等密切相關(guān)。但有的多糖類新藥,，采用水提醇沉后即制成制劑的工藝,，提取物中可能只有一部分多糖是有效的，過于簡單的工藝使所得提取物過于混雜,，批與批之間的成分差異大,，給產(chǎn)品質(zhì)量的可控性帶來問題。事實上,，分級醇沉,、膜分離、透析等技術(shù)已經(jīng)可以達到工業(yè)化生產(chǎn)的要求,，制備純度相對較高多糖的技術(shù)條件已基本成熟,。在生產(chǎn)過程中加強純化處理，有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定,，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量的可控性,。與此相似的還有蛋白類有效部位新藥，一些動物來源的新藥,，其提取物中僅小部分酶類成分具有生物活性,，但簡單的處理常使其與沒有活性的大量雜蛋白共存。此時,，若不加以純化,，簡單地以蛋白類成分為有效部位，則無法控制產(chǎn)品質(zhì)量,。所以,，對于有效部位新藥應注意加強基礎研究，重視純化工藝,。
3,、結(jié)語
　　從補充通知內(nèi)容看中藥新藥的研究狀況，是一個有利的角度,，從中可以反應出現(xiàn)有申報資料與法規(guī)和技術(shù)要求之間的距離,，從中也可以反應出中藥新藥工藝研究中存在的一些共性問題。本文僅對有限的數(shù)據(jù)進行了粗淺的分析,，對有關(guān)問題提出了一些個人的看法,，拋磚引玉，與業(yè)內(nèi)人士共同探討,。愿我國的中藥新藥的研究水平不斷提高,，愿我國的中藥生產(chǎn)和研發(fā)單位開發(fā)出更多更好的新藥。