從抗腫瘤中藥新藥的長(zhǎng)毒高發(fā)補(bǔ)率看中藥的安全性評(píng)價(jià)
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/05/19 08:59:45 AM
從抗腫瘤中藥新藥的長(zhǎng)毒高發(fā)補(bǔ)率看中藥的安全性評(píng)價(jià)
藥理毒理組 韓 玲
腫瘤是目前世界范圍內(nèi)4大殺手疾病之一,，死亡率僅次于心腦血管疾病,，占第二位。中醫(yī)藥治療腫瘤有著悠久的歷史,，因此抗腫瘤中藥的開(kāi)發(fā)也是國(guó)內(nèi)新藥開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一,。近年來(lái),，隨著科技的發(fā)展,，從中藥中提取的、科技含量較高的抗腫瘤有效成分或有效部位制成的中藥新藥逐年增多,，根據(jù)中醫(yī)藥理論組成的新的復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用也越來(lái)越受到重視,。然而，隨著申報(bào)品種數(shù)量的增加,，臨床前藥理毒理評(píng)價(jià),，尤其是安全性評(píng)價(jià)的問(wèn)題日漸突出。
本人對(duì)一年以來(lái)申報(bào)的用于腫瘤治療或輔助治療的中藥新藥進(jìn)行了初步的統(tǒng)計(jì)分析,，發(fā)現(xiàn)此類(lèi)新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)中存在諸多問(wèn)題,，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的發(fā)補(bǔ)率幾乎為100%，對(duì)此明顯突出的,、驚人的高發(fā)補(bǔ)率有必要進(jìn)行一下分析,，找出癥結(jié)所在,。希望對(duì)申報(bào)單位或試驗(yàn)單位此類(lèi)新藥的研發(fā)以及對(duì)于我們的審評(píng)工作發(fā)揮一定的幫助和指導(dǎo)作用。
一,、品種回顧
首先,，對(duì)近一年多來(lái)申報(bào)的用于腫瘤治療或輔助用中藥新藥的50余個(gè)品種進(jìn)行了初步的分析和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)該類(lèi)新藥具有以下特點(diǎn),。
1．按新的藥品注冊(cè)管理辦法中藥,、天然藥注冊(cè)分類(lèi)屬第一類(lèi)和第五類(lèi)的品種所占比重較大，約54%,。這說(shuō)明研制單位很重視該類(lèi)新藥的研制與開(kāi)發(fā),，也投入了相當(dāng)?shù)目萍剂α俊?br />
2．注射劑即屬中藥注冊(cè)分類(lèi)第7類(lèi)的品種較多，約占20%左右,。這與治療腫瘤需快速發(fā)揮療效有關(guān),。
3．含毒性藥材的品種較多。因抗腫瘤藥多為細(xì)胞毒類(lèi)藥物,，故毒性較大可能也與其具有抗腫瘤活性有關(guān),。
4．腫瘤輔助性用藥與治療性用藥的品種基本相當(dāng)。前者多用于放療,、化療引起的白細(xì)胞減少,、嘔吐、腎虛及免疫功能降低,，以及各種癌性疼痛等,。腫瘤輔助用中藥新藥較多，是中藥具有全身調(diào)節(jié),，多系統(tǒng),、多靶點(diǎn)、多途徑作用的特點(diǎn)決定的,。
5．所含的成分及物質(zhì)基礎(chǔ)較復(fù)雜,。除根據(jù)中醫(yī)理論組成的復(fù)方外，在一類(lèi)和五類(lèi)新藥中主要包括以下幾類(lèi)物質(zhì)：苷類(lèi),、多糖類(lèi),、生物堿類(lèi)、內(nèi)酯類(lèi),、蛇毒類(lèi),、有機(jī)酸類(lèi)、糖肽類(lèi),、植物蛋白類(lèi),、真菌類(lèi)等。
上述這些特點(diǎn)綜合的結(jié)果是使得該類(lèi)中藥評(píng)價(jià)的復(fù)雜性和難度,，特別是毒理學(xué)評(píng)價(jià)的難度和問(wèn)題增加,。以下就此類(lèi)新藥長(zhǎng)毒試驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題,、原因以及評(píng)價(jià)中應(yīng)如何把握或關(guān)注的重點(diǎn)做一初步分析和探討。
二,、影響因素的分析
（一）客觀因素：
1．該類(lèi)藥物中有效成分和有效部位組成的新藥所占比例較高,。而以有效成分和有效部位制成的新藥多無(wú)以往臨床人體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，故對(duì)其安全性無(wú)經(jīng)驗(yàn)可循,，更應(yīng)加以重視,，因此，相關(guān)技術(shù)法規(guī)要求此類(lèi)新藥必須進(jìn)行嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)兩種動(dòng)物的長(zhǎng)毒試驗(yàn),，即需要兩種動(dòng)物互相印證,。
2．用于腫瘤治療或輔助用藥的新藥臨床用藥療程較長(zhǎng)或通常需反復(fù)幾個(gè)療程用藥，因此相應(yīng)要求長(zhǎng)毒周期較長(zhǎng),，故對(duì)長(zhǎng)毒設(shè)計(jì)要求也高,。
3．該類(lèi)藥物具有含有毒藥材多或毒性較大的特點(diǎn)，如一個(gè)由7味藥組成的復(fù)方制劑中就有5味是有毒藥材,；有的甚至本身就有明顯毒性,，如蛇毒類(lèi)。通常此類(lèi)新藥的安全范圍可能較窄,，因此長(zhǎng)毒試驗(yàn)中劑量的確定不易把握,。
4．該類(lèi)新藥中注射劑較多，長(zhǎng)毒試驗(yàn)難度大,，如長(zhǎng)期靜脈注射有很大困難等問(wèn)題,。目前新的藥品注冊(cè)管理辦法關(guān)于注射劑相關(guān)的技術(shù)要求尚未頒布，對(duì)該類(lèi)新藥仍參照原技術(shù)要求,，即按原二類(lèi)新藥的毒理學(xué)技術(shù)要求,，需做兩種動(dòng)物的長(zhǎng)毒試驗(yàn)，即對(duì)注射劑的要求較高,。
（二）主觀因素
抗腫瘤中藥的臨床前安全性評(píng)價(jià)同其他新藥一樣,，其目的也是包括尋找毒性反應(yīng)和劑量、確定安全范圍及毒性靶器官,、發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性毒性反應(yīng)等,。其毒性試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)于估算人體應(yīng)用初始劑量，確定臨床安全性檢測(cè)指標(biāo),，限定應(yīng)用人群及禁忌等都可提供重要參考。但長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中也往往因?yàn)檠兄普呋蛟囼?yàn)者自身的問(wèn)題,，如設(shè)計(jì)不周或未全面考慮藥物的自身特性或特點(diǎn)等而導(dǎo)致長(zhǎng)毒試驗(yàn)未達(dá)到上述目的,，這方面因素是導(dǎo)致長(zhǎng)毒高發(fā)補(bǔ)率的重要原因。
1．未找到中毒劑量,。
劑量設(shè)計(jì)失誤是其主要原因,。劑量設(shè)計(jì)偏低,，未按最大給藥量或耐受量給藥，未找到毒性,，也未達(dá)到臨床人用量的50倍,。有的僅片面強(qiáng)調(diào)或重視長(zhǎng)毒劑量與臨床人用量的倍數(shù)關(guān)系，而忽略了與動(dòng)物藥效學(xué)起效劑量的關(guān)系,，而使得長(zhǎng)毒劑量與藥效學(xué)有效劑量相差很小,。此種現(xiàn)象多見(jiàn)于有效部位或有效成分制成的新藥，因無(wú)臨床用藥基礎(chǔ)和歷史,，僅盲目擬定一個(gè)臨床人用量,，再據(jù)此推算長(zhǎng)毒劑量，其依據(jù)顯然是不足的,。
2．未明確安全劑量和范圍,。
劑量設(shè)計(jì)或分組不合理。如3個(gè)劑量均設(shè)計(jì)偏高,，3組均出現(xiàn)了明顯毒性,，即未找到安全劑量?；騼H設(shè)計(jì)了2個(gè)劑量組,，劑距較寬，當(dāng)高劑量組出現(xiàn)毒性時(shí),，低劑量組與人用劑量相差較小,，即安全劑量較低，但實(shí)際安全劑量可能要高,，因未設(shè)立中劑量組所致,。有的在高劑量組出現(xiàn)明顯毒性，如病理組織學(xué)已顯示異常的情況下,，不繼續(xù)對(duì)低劑量組進(jìn)行病理組織學(xué)觀察,，簡(jiǎn)單地根據(jù)無(wú)生理生化指標(biāo)的改變而認(rèn)定為安全劑量是無(wú)依據(jù)的。這種情況也可認(rèn)為是觀察不全面,，未找到安全劑量,。
3．不能發(fā)現(xiàn)或充分顯示毒性反應(yīng)或毒性靶器官
（1）長(zhǎng)毒周期過(guò)短?？鼓[瘤藥或腫瘤輔助用藥臨床多需要長(zhǎng)期反復(fù)用藥,，不能僅憑擬定的臨床觀察療程來(lái)設(shè)定長(zhǎng)毒周期。另外,，對(duì)于最長(zhǎng)周期毒性試驗(yàn)的必要性問(wèn)題,，有人認(rèn)為發(fā)現(xiàn)了毒性就達(dá)到了長(zhǎng)毒試驗(yàn)的目的，可以不必進(jìn)行再長(zhǎng)周期的試驗(yàn),。但不能否認(rèn),，一定的周期對(duì)于發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)的持續(xù)性和耐受性,，發(fā)現(xiàn)毒性或死亡出現(xiàn)的時(shí)間都是有積極作用的。要充分地考慮到毒性出現(xiàn)的時(shí)間取決于藥物或其毒性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)必須要達(dá)到有害濃度所需要的時(shí)間,，另外也取決于體內(nèi)藥物中毒所致疾病發(fā)展至可觀察出明顯程度所需要的時(shí)間,。曾有人指出，抗腫瘤藥所引起的一些毒性反應(yīng)是很晚才出現(xiàn)的,。因此一定的長(zhǎng)毒周期對(duì)發(fā)現(xiàn)藥物的毒性是必要的,。
（2）觀察指標(biāo)不全面。未按技術(shù)要求的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行全面系統(tǒng)的觀察和評(píng)價(jià),，或未結(jié)合藥物作用特性有針對(duì)性地觀察相關(guān)指標(biāo),。因此造成不能全面地反映出其毒性和靶器官的結(jié)果。
（3）擅自改變劑量,。在出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí),，為避免動(dòng)物死亡而擅自降低給藥劑量，也不能充分顯示出高劑量的毒性反應(yīng)或動(dòng)物死亡情況,。
（4）不進(jìn)行中期檢查,。因此不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物的毒性，特別是毒性出現(xiàn)較早或一過(guò)性的毒性反應(yīng),。
4．不能發(fā)現(xiàn)毒性的可逆性或遲發(fā)性毒性反應(yīng)的存在與否,。
有的長(zhǎng)毒評(píng)價(jià)非常不重視恢復(fù)期的觀察；有的認(rèn)為給藥期未顯示出毒性,，則恢復(fù)期一定無(wú)毒性,，故導(dǎo)致不進(jìn)行或不提供恢復(fù)期的全部結(jié)果或結(jié)果不全面等。
5．試驗(yàn)結(jié)果分析不到位,。
（1）對(duì)出現(xiàn)毒性的結(jié)果不加以任何分析,，無(wú)自己對(duì)安全性評(píng)價(jià)的觀點(diǎn)。作為一個(gè)研制者,，對(duì)品種的認(rèn)識(shí)應(yīng)最深,、最廣、最全面,，因此更有發(fā)言權(quán),。
（2）當(dāng)某些指標(biāo)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，簡(jiǎn)單地認(rèn)為在正常范圍內(nèi),。因指標(biāo)的測(cè)定受多種因素的影響,，也存在系統(tǒng)誤差，因此不應(yīng)單純,、隨便參考某一文獻(xiàn)資料的正常范圍,，應(yīng)提供實(shí)驗(yàn)室自己的相關(guān)資料才更有說(shuō)服力。
（3）不重視分析某些指標(biāo)數(shù)值上有明顯變化,，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果（特別是犬長(zhǎng)毒試驗(yàn)
使用動(dòng)物數(shù)原本較少,，若標(biāo)準(zhǔn)差過(guò)大，就很可能無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）,。此種情況下,，應(yīng)個(gè)例動(dòng)物進(jìn)行具體分析，不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為無(wú)任何意義,，應(yīng)避免導(dǎo)致忽略了毒性反應(yīng)或假陰性的結(jié)果,。
（4）藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)者無(wú)相互溝通。對(duì)毒理學(xué)與藥效學(xué)結(jié)果出現(xiàn)矛盾不予以或無(wú)法解釋,。如藥效學(xué)結(jié)果表明,，該新藥對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯抑制作用，或可使外周血白細(xì)胞明顯減少等,，但長(zhǎng)毒試驗(yàn)中在高于藥效學(xué)有效劑量許多倍的情況下卻未發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)的毒性反應(yīng),。因此，導(dǎo)致結(jié)果可信度降低,。
（5）對(duì)出現(xiàn)安全劑量較低或范圍較窄的結(jié)果不知如何分析,。因藥物本身的毒性較大，導(dǎo)致的安全范圍較窄,，此種情況需做綜合分析和判斷,。若具有顯著抗腫瘤作用的藥物，毒性大是可以接受和理解的,，因此需對(duì)藥物的利弊進(jìn)行權(quán)衡,，提出可以進(jìn)行臨床研究的意見(jiàn)或建議；但若作為腫瘤輔助用藥,，若安全范圍較窄,，應(yīng)考慮到在臨床與化療藥合用后可能會(huì)產(chǎn)生更大或更廣的毒性反應(yīng)，則批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究的可能性就降低了,。如某一用于癌性疼痛的中藥,，長(zhǎng)毒試驗(yàn)顯示具有導(dǎo)致全血細(xì)胞均降低的毒性，考慮到腫瘤患者放療或化療?？蓪?dǎo)致骨髓抑制或直接的殺外周血細(xì)胞的作用,，再應(yīng)用具有相同毒性的藥物則可導(dǎo)致毒性加重的后果。因此,，應(yīng)考慮是否有必要開(kāi)發(fā)一種有安全性隱患的腫瘤輔助用藥,。
（6）許多新藥的適應(yīng)癥定位模糊或過(guò)于寬泛，也是導(dǎo)致對(duì)結(jié)果難以評(píng)價(jià)的原因,。如有的新藥既有抗腫瘤作用,，又有增效減毒、增強(qiáng)免疫功能、改善癥狀的輔助作用,，其結(jié)果可能為長(zhǎng)毒劑量設(shè)計(jì)增加了難度,，以及為審評(píng)時(shí)的綜合把握也增加了難度。
以上的種種情況是導(dǎo)致長(zhǎng)毒試驗(yàn)不符合要求或難以評(píng)價(jià)的重要原因,，嚴(yán)重者可造成長(zhǎng)毒試驗(yàn)必須重新進(jìn)行的局面,。針對(duì)這些問(wèn)題，應(yīng)如何把握和要求臨床前安全性評(píng)價(jià),，已成為擺在我們審評(píng)者和新藥研發(fā)者面前的必須重視和解決的問(wèn)題,。
三、對(duì)策
（一）對(duì)研發(fā)者而言
應(yīng)重視試驗(yàn)前的設(shè)計(jì)與預(yù)試,、試驗(yàn)中的具體操作,、試驗(yàn)后的結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析和資料的整理總結(jié)。
試驗(yàn)實(shí)施前,，應(yīng)根據(jù)新藥特點(diǎn)或特性,，合理、周密,、科學(xué)地設(shè)計(jì)長(zhǎng)毒試驗(yàn),。包括周期、劑量,、分組,、動(dòng)物數(shù)、指標(biāo)選擇等,。應(yīng)與藥效學(xué)和臨床試驗(yàn)實(shí)施者有一定的溝通,，明確急性毒性試驗(yàn)結(jié)果和藥效學(xué)起效劑量，明確臨床擬用療程和以往人用情況,，兼顧藥效學(xué)有效劑量和臨床劑量,。劑量設(shè)計(jì)不能只片面追求符合臨床或藥效學(xué)劑量多少倍，要綜合,、具體,、客觀分析。對(duì)無(wú)臨床人用史的藥物,，不能從擬定的臨床人用量去推算長(zhǎng)毒劑量,，不應(yīng)忽視急性毒性試驗(yàn)的目的之一就是為長(zhǎng)毒試驗(yàn)劑量的選擇提供依據(jù)，可以根據(jù)藥效學(xué)起效劑量或急性毒性試驗(yàn)結(jié)果（如LD50或MTD）來(lái)推算長(zhǎng)毒劑量,。但同時(shí)也應(yīng)考慮到因種屬的差異可能造成的誤差,，故急毒和長(zhǎng)毒試驗(yàn)應(yīng)盡可能采用同一種屬動(dòng)物，以提高劑量選擇的參考價(jià)值,，也可以相互印證,、分析和認(rèn)識(shí)所觀察到的結(jié)果,。對(duì)于中藥注射劑要特別關(guān)注制劑的pH，溶解度,、滲透壓,、刺激性等因素，以避免因制劑的不合格而導(dǎo)致的假陽(yáng)性毒性結(jié)果或假陰性結(jié)果,，或造成注射局部損傷,、壞死而使長(zhǎng)毒試驗(yàn)無(wú)發(fā)繼續(xù)進(jìn)行等情況,。
試驗(yàn)實(shí)施前,，進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。長(zhǎng)毒試驗(yàn)的特點(diǎn)決定了必須重視預(yù)試驗(yàn),。因劑量的設(shè)計(jì)是試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵,，盡管有多種劑量設(shè)計(jì)方法，但并不是普遍規(guī)律,，且每個(gè)品種有各自的特點(diǎn),，因此通過(guò)預(yù)試驗(yàn)可為長(zhǎng)毒劑量設(shè)計(jì)提供重要依據(jù)?？筛鶕?jù)文獻(xiàn)資料,、急性毒性試驗(yàn)、藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果或臨床擬用劑量估測(cè)預(yù)試驗(yàn)劑量,。再通過(guò)預(yù)試驗(yàn)來(lái)確定長(zhǎng)毒試驗(yàn)劑量,，劑量設(shè)計(jì)的科學(xué)、合理,、準(zhǔn)確,，就等于試驗(yàn)完成了一半；反之,，不符合要求,，就得重做，導(dǎo)致耗時(shí),、耗力,、耗資。
試驗(yàn)過(guò)程中,，應(yīng)嚴(yán)格遵守試驗(yàn)計(jì)劃,，控制試驗(yàn)條件，盡量排除干擾,，觀察指標(biāo)力求全面,，保證測(cè)試次數(shù)及停藥觀察等。
試驗(yàn)結(jié)束后,，應(yīng)重視數(shù)據(jù)的處理,、結(jié)果的分析和資料的整理。結(jié)論應(yīng)明確回答長(zhǎng)毒試驗(yàn)的目的，即明確中毒劑量,、中毒靶器官,、毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度、劑量毒性效應(yīng)關(guān)系,、毒性出現(xiàn)的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間,、毒性反應(yīng)的可逆性，安全劑量及范圍,，是否有遲發(fā)性毒性反應(yīng)等,。
（二）對(duì)審評(píng)者而言
應(yīng)該用辨證的方法去分析問(wèn)題、解決問(wèn)題,。要結(jié)合實(shí)際,，充分考慮具體品種資料的實(shí)際情況，根據(jù)中藥自身特點(diǎn),，具體問(wèn)題具體分析,，全面、客觀,、綜合把握,，不簡(jiǎn)單化、統(tǒng)一化,。此外,，還要根據(jù)各類(lèi)適應(yīng)癥新藥所具有的特點(diǎn)，研究中藥新藥安全性評(píng)價(jià)的具體技術(shù)法規(guī),，使之不斷完善,，并逐步使之成為靈活、充分,、客觀評(píng)價(jià)中藥新藥安全性的技術(shù)支撐和促進(jìn)新藥發(fā)展的有利保證,。
四、結(jié)語(yǔ)
安全性評(píng)價(jià)是新藥進(jìn)入臨床研究不可缺少的臨床前研究的重要部分,。盡管中藥已有幾千年的人用歷史,，也積累了大量的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，相對(duì)于化藥而言,，具有作用緩和,、毒性低的特點(diǎn)。但這并不意味著我們對(duì)中藥安全性的認(rèn)識(shí)已完善,、全面,。隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，相應(yīng)的新技術(shù),、新工藝用于中藥新藥的開(kāi)發(fā),，會(huì)有大量新處方,、新成分的品種不斷出現(xiàn)，因此,，更要求我們不應(yīng)該簡(jiǎn)單地將中藥是安全的觀點(diǎn)套用于中藥新藥,，“新”本身就意味著它的未知性，意味著前所未有,，意味著它總有不同于已有老藥的方面,，意味著它往往超出人們?cè)械闹R(shí)、經(jīng)驗(yàn)和評(píng)價(jià)手段所能達(dá)到的預(yù)測(cè)能力,。因此,，更應(yīng)重視其安全性評(píng)價(jià)，特別是重視臨床前耗資,、耗時(shí),、耗力，難以承受重復(fù)的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)過(guò)程,。當(dāng)然新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)（標(biāo)準(zhǔn)操作程序，SOP）還存在許多要解決的問(wèn)題,，它需要在實(shí)踐中不斷補(bǔ)充,、修改和完善。但任何一個(gè)法規(guī)性文件也只能起一個(gè)指導(dǎo)作用,，在執(zhí)行過(guò)程中,，具體操作的人員最為重要，再完善的法規(guī),、再優(yōu)良的實(shí)驗(yàn)室,，也必須要有高素質(zhì)的專(zhuān)業(yè)人員去實(shí)施才能產(chǎn)生出科學(xué)、規(guī)范的試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論,。因此,，讓我們共同努力，為新藥的開(kāi)發(fā)應(yīng)用做出我們的貢獻(xiàn),。
