淺談中藥新藥純化工藝的指標(biāo)選擇――對(duì)有關(guān)問題的回復(fù)
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/04/07 12:59:48 PM
淺談中藥新藥純化工藝的指標(biāo)選擇
――對(duì)信息反饋欄中有關(guān)問題的回復(fù)
最近，重慶華邦制藥股份有限公司通過藥審中心網(wǎng)站的信息反饋欄中咨詢關(guān)于中藥新藥純化工藝考察指標(biāo)的選擇問題,，引起我們的關(guān)注,。由于該問題具有一定共性，故在此公開回答,，談一些我們的想法，僅供研制單位參考,。
純化工藝研究是中藥新藥研究中的重要組成部分,。由于中藥所含成分比較復(fù)雜,，有單一新化合物、有效部位,、復(fù)方制劑等多種情況,，且其相關(guān)基礎(chǔ)研究背景各不相同，所以,，中藥純化工藝的選擇需要視具體情況而定,，難以一概而論。純化工藝之所以稱之為“純化”,，其目的在于盡可能保留新藥中的有效成分,，同時(shí)盡可能多地去除雜質(zhì)，使得新藥在保證安全,、有效,、質(zhì)量可控的前提下，能夠盡可能富集有效成分,，便于發(fā)揮療效,，便于制劑，便于攜帶和使用,。
中藥新藥的類型不同,，純化工藝考察指標(biāo)選擇所遵循的原則也不盡相同。對(duì)于有效成分,、有效部位新藥,，以及主要有效成分非常明確的復(fù)方制劑，可以用有效成分在純化前后量的改變?yōu)橹笜?biāo),，根據(jù)新藥中有效成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì),，合理選擇分離與純化的方法。隨著有效成分以及有效部位新藥研究的增加,，許多分離純化手段都在中藥新藥的研究中得到應(yīng)用,。常見的純化方法有：醇沉、酸堿處理,、絮凝,、超濾、有機(jī)溶劑萃取,、柱層析（硅膠,、聚酰胺、葡聚糖凝膠,、大孔樹脂）等,。但是，有些有效部位新藥的基礎(chǔ)研究較薄弱,，雖然提取物中可測(cè)成分的總量達(dá)到50％以上,，但其所含真正的有效成分或有效部位卻不明確,，甚至不能排除其藥效僅來自含量較低的被視為“雜質(zhì)”成分的可能。在這種情況下,，以所謂“有效部位”的量作為純化工藝選擇的指標(biāo),，顯然是不合適的,。
對(duì)于復(fù)方制劑而言,，大多數(shù)情況下，其所含有效成分不夠明確,，采用化學(xué)成分量的改變作為純化工藝的選擇指標(biāo)有一定困難,，此時(shí)，靈敏,、特異的藥效指標(biāo)是比較好的選擇,。藥效指標(biāo)的選擇需要注意，所選指標(biāo)應(yīng)與所研究對(duì)象的適應(yīng)癥,、功能主治相適應(yīng),。在沒有合適的藥效學(xué)指標(biāo)，而復(fù)方中某一有效成分明確并可以定量測(cè)定時(shí),，也可用該成分量的改變?yōu)橹笜?biāo),。選用與新藥的適應(yīng)癥相關(guān)的有效成分為指標(biāo)，需要有文獻(xiàn)或研究資料作為依據(jù),。一般情況下,，化學(xué)成分指標(biāo)相對(duì)于藥效學(xué)指標(biāo)來說，其靈敏度要高一些,，但難以全面反映復(fù)方中有效成分保留的總體狀況,。在沒有合適的藥效指標(biāo)，同時(shí)復(fù)方中有效成分因種種原因難以定量測(cè)定時(shí),，也可考慮采用與有效成分理化性質(zhì)相近的指標(biāo)成分的量為指標(biāo),。需要注意的是，在有效成分不明確時(shí),，對(duì)提取物進(jìn)行盲目純化是不可取的,。不考慮具體新藥的適應(yīng)癥，僅以某一已知可測(cè)成分作為純化工藝的優(yōu)選指標(biāo),，可能使所選擇的所謂“最佳”純化工藝事實(shí)上偏離了新藥的功能主治,，導(dǎo)致真正有效成分的喪失。如綠原酸具有抗菌消炎,、抗氧化作用,，在金銀花、菊花,、茵陳,、杜仲,、山楂、旋覆花,、小薊等藥材均含有一定量的綠原酸,，此外,，綠原酸還廣泛存在于蘋果,、桃子、大豆,、紅薯,、黃瓜等食品中。若不考慮復(fù)方的功能主治,，對(duì)于不同功能主治的復(fù)方制劑均采用綠原酸為純化工藝考察的指標(biāo),，就有可能造成真正有效成分的喪失。再如以人參為君藥的扶正復(fù)方,，一般可考慮將人參皂苷及人參多糖都作為有效成分提取,，不輕易采用醇沉除雜工藝，否則有可能影響藥效,。
中藥新藥純化工藝考察指標(biāo)的選擇,，應(yīng)以充分考察該方法對(duì)新藥的安全性、有效性的影響為目的,，具體考察指標(biāo)應(yīng)視具體情況確定,。有時(shí)需要采用藥效指標(biāo)與有效成分指標(biāo)相結(jié)合的方法，有時(shí)則需要采用多種有效成分為考察指標(biāo),。如采用大孔吸附樹脂純化復(fù)方時(shí),，需要明確該復(fù)方的有效成分，了解大孔吸附樹脂對(duì)復(fù)方中有效成分的影響,，說明純化的必要性與方法的合理性,，除盡可能用每味藥中有效成分（或指標(biāo)成分）的含量為指標(biāo)評(píng)價(jià)其合理性外，還應(yīng)進(jìn)行藥效學(xué)對(duì)比試驗(yàn),，以確保上柱前后藥物的“等效性”,。如某中藥復(fù)方用苯乙烯型大孔樹脂純化時(shí)，考察了上柱前后藥液中有效成分的變化情況,，結(jié)果表明：芍藥苷,、橙皮苷保留90％以上，甘草酸保留50％左右,，柴胡皂苷保留60％左右,。由于大孔樹脂對(duì)化學(xué)成分的吸附具一定的選擇性，同一型號(hào)樹脂難以同時(shí)兼顧復(fù)方中多種不同性質(zhì)的成分，故復(fù)方純化采用樹脂純化應(yīng)慎重,。
新藥的研究本身是一種研究行為,，純化工藝的選擇應(yīng)建立在保證新藥的安全性和有效性的基礎(chǔ)之上。作為新藥研究單位,，在確定純化工藝前應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究,，包括相關(guān)文獻(xiàn)的分析歸納，以及該純化工藝對(duì)新藥安全性和有效性的影響試驗(yàn)等,。若提供的研究資料能夠充分說明純化工藝的合理性,，無論是以化學(xué)成分為指標(biāo)還是以藥效試驗(yàn)結(jié)果為指標(biāo)，都可以說明問題,。此外,，可能還有其他方法，如采用體外生物活性檢測(cè)指標(biāo)等,。中藥新藥申報(bào)情況的多樣性以及中藥復(fù)方所含成分的復(fù)雜性，決定了中藥新藥的純化工藝考察指標(biāo)的選擇只能是：具體問題,，具體分析,。只要選用科學(xué)合理的指標(biāo)，充分證明純化工藝的合理性,，該純化工藝選擇指標(biāo)的確定就可認(rèn)為是符合要求的,。
