關(guān)于《藥品注冊(cè)管理辦法》的特點(diǎn)及其精神實(shí)質(zhì)的思考
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/03/12 12:30:45 PM
關(guān)于《藥品注冊(cè)管理辦法》的特點(diǎn)及其精神實(shí)質(zhì)的思考
審評(píng)一部 杜曉曦
《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）（以下簡(jiǎn)稱“辦法”）自2002年12月1日開始實(shí)施了,。該“辦法”是在總結(jié)我國(guó)多年藥品注冊(cè)管理經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，借鑒了國(guó)外先進(jìn)的注冊(cè)管理方法制定的,。它適應(yīng)了新的《藥品管理法》及其《實(shí)施條例》對(duì)藥品注冊(cè)管理的要求,，適應(yīng)了中國(guó)加入WTO以后的新的醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)形勢(shì)。所以,，新“辦法”的實(shí)施將使我國(guó)的藥品審評(píng)機(jī)制更加科學(xué),、完善，最終將有力地推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,。
《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一明確了中藥,、天然藥物的注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求,。通過(guò)對(duì)附件一的學(xué)習(xí),，可以感到：從中藥、天然藥物的注冊(cè)要求來(lái)看,，新“辦法”較之于老法規(guī)有以下特點(diǎn)：
一,、 新“辦法”對(duì)藥品注冊(cè)分類的劃分更加科學(xué)合理，符合認(rèn)知規(guī)律,，也更符合藥品注冊(cè)的實(shí)際情況
新“辦法”的注冊(cè)分類,，在原有一----五類藥的基礎(chǔ)上按照人用歷史的有無(wú)、多少這一總體規(guī)律來(lái)劃分注冊(cè)類別并提出相應(yīng)的技術(shù)要求,，特別是對(duì)人用歷史少的藥品注冊(cè)提出了更全面,、更嚴(yán)格,、更深入的技術(shù)要求。使得藥品注冊(cè)分類更符合客觀規(guī)律,，也更符合藥品注冊(cè)的實(shí)際需求,。例如：對(duì)于療效確切的中藥老產(chǎn)品，在保持療效的前提下改進(jìn)工藝,、方便服用是企業(yè)產(chǎn)品更新的一個(gè)方面,。但老法規(guī)沒(méi)有包含這種注冊(cè)申請(qǐng)，使此種情況處于有申請(qǐng)無(wú)通道的狀態(tài),。新法規(guī)的注冊(cè)分類10有效解決了這一矛盾,。
二、 新“辦法”更加重視藥材質(zhì)量
眾所周知,，藥材質(zhì)量是制劑質(zhì)量的基礎(chǔ),，正所謂：“藥材好，藥才好”,。無(wú)論國(guó)家,、企業(yè)都比以往更加重視藥材質(zhì)量。新“辦法”將中藥,、天然藥物的注冊(cè)申請(qǐng)分為11類,，其中10類是制劑的注冊(cè)申請(qǐng)，看似少了一些對(duì)藥材的要求,，實(shí)則不然,。在注冊(cè)分類2、3,、5,、6（1）、6（2）,、7中均明確要求：如果處方中含有無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì),，應(yīng)當(dāng)提供資料9、10,、11（即藥材的生態(tài)環(huán)境,、生長(zhǎng)特征、栽培方法,、炮制加工方法,、藥材性狀、組織特征,、標(biāo)本等等）,。另外，“辦法”第202條規(guī)定：“實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理的中藥材、中藥飲片以及進(jìn)口中藥材的注冊(cè)管理規(guī)定,，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局另行制定,。”由此可見，“辦法”加強(qiáng)了對(duì)藥材的管理和技術(shù)要求,。
三,、 新“辦法”體現(xiàn)了求真務(wù)實(shí)的精神，法規(guī)的精神實(shí)質(zhì)在于追求藥品的安全,、有效,、質(zhì)量可控。
《藥品注冊(cè)管理辦法》立法的目的是明確藥品注冊(cè)的程序,，明確藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和監(jiān)督管理部門各自的權(quán)利,、責(zé)任，明確各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)要求,，通過(guò)科學(xué),、規(guī)范的藥品注冊(cè)管理保證上市藥品的質(zhì)量。我們說(shuō)法規(guī)的精神實(shí)質(zhì)在于追求藥品的安全,、有效,、質(zhì)量可控，這不是一句口號(hào),，而是“辦法”的方方面面都滲透了這一精神,。僅從附件一來(lái)看：附件一的內(nèi)容是：“中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”,。在附件一中用文字和圖表詳細(xì)闡明了對(duì)11種注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)要求,，但是正如附件一之三.8所述：“由于新藥品種的多樣性和復(fù)雜性,在申報(bào)時(shí),應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)進(jìn)行必要的相應(yīng)研究。如果申請(qǐng)減免試驗(yàn),應(yīng)當(dāng)充分說(shuō)明理由,。” 換言之,，無(wú)論“辦法”考慮得如何周密，都不能窮盡所有的注冊(cè)申請(qǐng)的特殊情況,。因?yàn)樾滤幨请S著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展而發(fā)展的,，新藥本身就有創(chuàng)新的內(nèi)涵。所以,，與不斷發(fā)展的新藥比較而言法規(guī)是滯后的,。“辦法”的本意不是限制新藥的發(fā)展，而是促進(jìn)新藥的發(fā)展,。因此,，新藥的研究者和審評(píng)者，在研究與評(píng)價(jià)中既要符合“辦法”中規(guī)定的技術(shù)要求,，也要充分考慮新藥品種的多樣性、復(fù)雜性,、特殊性,，應(yīng)圍繞藥品的安全性,、有效性、質(zhì)量可控性進(jìn)行研究與評(píng)價(jià),。切忌照搬照套的教條主義,。
四、 新“辦法”更加重視對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究與評(píng)價(jià)
過(guò)去的《仿制藥品審批辦法》及相關(guān)規(guī)定對(duì)于仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品,，其技術(shù)要求的重點(diǎn)在于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高,，法規(guī)中未涉及已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的安全性、有效性,。新“辦法”對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注冊(cè)申請(qǐng),，不僅要求提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且要求必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn),。如附件一第三.19條所述：“申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥,、天然藥物制劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),，病例數(shù)不少于100對(duì),。” 雖然“辦法”中尚未明確注射劑之外那些情況應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但是,，基于我們對(duì)“辦法”精神實(shí)質(zhì),、立法本意的理解，基于我們對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的了解,，當(dāng)已有的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不能全面控制藥品質(zhì)量,，并且可能產(chǎn)生涉及安全性、有效性問(wèn)題的,，都有必要在提出已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)時(shí),，進(jìn)一步研究該藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性,。具體說(shuō)來(lái),，這一研究的必要性來(lái)自于以下幾個(gè)方面。
1 .已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的過(guò)程決定了進(jìn)一步研究的必要性
回顧已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的過(guò)程,，就是回顧中國(guó)藥品注冊(cè)管理發(fā)展的歷史,。 1986年我國(guó)頒布實(shí)施了《新藥審批辦法》，結(jié)束了地方審批新藥的歷史,。 此前,，地方衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)的藥品為地方藥品標(biāo)準(zhǔn)收載。由于沒(méi)有《新藥審批辦法》及相關(guān)技術(shù)要求,，這些產(chǎn)品缺乏研究,，特別是安全性、有效性方面的研究。在96年之前,，地方還批準(zhǔn)了藥健字產(chǎn)品,。因此，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)所收載的藥品可分為幾個(gè)大的部分： 其一,、85年前的地方標(biāo)準(zhǔn)升入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的,； 其二、 2002年地方藥品標(biāo)準(zhǔn)整頓后升入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的,；其三,、 藥健字產(chǎn)品整頓后升入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的； 其四,、 85年后國(guó)家批準(zhǔn)的新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn),。 不難看出，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的相當(dāng)一部分藥品雖已上市,，但是缺乏系統(tǒng)的研究,，特別是對(duì)藥品的安全性、有效性缺乏全面深入的認(rèn)識(shí),。有一部分標(biāo)準(zhǔn)難以控制藥品質(zhì)量,。在我國(guó)對(duì)已上市藥品的監(jiān)測(cè)尚顯薄弱的今天，有必要對(duì)這些藥品進(jìn)一步研究,。 如我們所知,，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中存在的問(wèn)題是歷史原因造成的，有其必然性,。今天,，我們了解國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的過(guò)程，發(fā)現(xiàn)其中的問(wèn)題,，絲毫無(wú)意評(píng)論是非功過(guò),。而是期望取得一個(gè)共識(shí)：藥品研究不應(yīng)止于藥品上市。全面認(rèn)識(shí)藥品,，切實(shí)保證藥品質(zhì)量,，應(yīng)是我們不懈追求的目標(biāo)。
2. 中藥,、天然藥物制劑原料的多樣性,、復(fù)雜性決定了進(jìn)一步研究的必要性
中藥、天然藥物制劑的原料包括植物,、動(dòng)物和礦物,。原料的多樣性決定了進(jìn)一步研究的必要性。有以下幾種情況值得注意： (1)處方中含有砷,、汞,、鉛類礦物藥材,； (2)處方中含有毒藥材(如國(guó)務(wù)院發(fā)布的28種毒劇藥)； (3)處方中含有馬兜鈴酸的藥材,； (4)處方中含有瀕危動(dòng)植物藥材或國(guó)家一,、二類保護(hù)動(dòng)物的藥材,； (5)處方中藥材無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn),，藥材質(zhì)量不可控,； (6)處方中藥材是多來(lái)源的,，而且國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未明確所用品種,； (7)處方中所用藥材有多個(gè)法定標(biāo)準(zhǔn)(一般是地方藥材標(biāo)準(zhǔn)),，而且國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)未明確應(yīng)執(zhí)行哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn),； (8)處方中藥材雖有法定標(biāo)準(zhǔn),，但其標(biāo)準(zhǔn)可能難以控制藥材質(zhì)量進(jìn)而嚴(yán)重影響藥品安全性(如紫河車),。 中藥原料的復(fù)雜性由此可見一斑,。
3. 生產(chǎn)工藝與藥品質(zhì)量的高度相關(guān)性決定了進(jìn)一步研究的必要性
對(duì)于中藥,、天然藥物而言,，處方相同時(shí)，由于生產(chǎn)工藝不同所得的物質(zhì)不同,，因而藥品的安全性,、有效性有可能不同。 簡(jiǎn)而言之,，工藝影響物質(zhì),，物質(zhì)影響療效和安全。 所以,，生產(chǎn)工藝與藥品質(zhì)量高度相關(guān),。 對(duì)于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中主要工藝條件不明確的，進(jìn)一步研究的必要性也是顯而易見的,。
4. 功能主治的不確定性決定了進(jìn)一步研究的必要性
源于藥品注冊(cè)管理不斷發(fā)展的背景,，有一部分國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(部頒標(biāo)準(zhǔn))的功能主治范圍寬泛。在申請(qǐng)此種已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注冊(cè)申請(qǐng)時(shí),，也有必要結(jié)合該藥品上市后臨床應(yīng)用的實(shí)際情況進(jìn)一步研究確定主治范圍,。試舉一例說(shuō)明：部頒標(biāo)準(zhǔn)14冊(cè)收載 的“振源膠囊”的功能主治為：“滋補(bǔ)強(qiáng)壯，安神益智,，增強(qiáng)免疫功能,，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和植物神經(jīng)功能紊亂，增強(qiáng)心肌收縮力,，提高心臟功能,，保肝和抗腫瘤等作用。主要用于治療冠心病,，更年期綜合癥,，久病體虛,，神經(jīng)衰弱，隱性糖尿病,，亦可用于慢性肝炎和腫瘤的輔助治療,。” 如此功能主治的表述無(wú)論醫(yī)生或患者都不能準(zhǔn)確理解該藥品的治療作用， 確有必要通過(guò)規(guī)范的研究予以明確,。
5. 現(xiàn)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控程度與中藥走向世界的要求之間存在較大差距,，這一差距決定了進(jìn)一步研究的必要性
在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中1--20冊(cè)部頒標(biāo)準(zhǔn)的大部分質(zhì)控水平較低，一部分沒(méi)有定量檢測(cè)指標(biāo)和檢測(cè)方法,，定性檢測(cè)的專屬性也較差,。 經(jīng)過(guò)近年的整頓升入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的和新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)較之1--20冊(cè)部頒有很大進(jìn)步。但是,，用發(fā)展的眼光來(lái)衡量仍需提高,。與植物藥相比，藥品標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)動(dòng)物藥,、礦物藥的質(zhì)量控制更顯薄弱,。僅以礦物藥為例，現(xiàn)版中國(guó)藥典收載的548種中藥制劑中約有100種含有礦物藥,，但是建立了質(zhì)量控制方法的為數(shù)不多,。主要原因是礦物藥的基礎(chǔ)研究薄弱。我國(guó)中藥出口因重金屬超標(biāo)而受阻是一個(gè)長(zhǎng)期以來(lái)阻礙中藥走向世界的問(wèn)題,。結(jié)合礦物藥的安全性研究,，建立和完善礦物藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，已成為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的當(dāng)務(wù)之急,，也是加快中藥國(guó)際化進(jìn)程的當(dāng)務(wù)之急,。
以上是個(gè)人學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》后的體會(huì)和思考，由于水平有限,，可能存在認(rèn)識(shí)上的偏差和錯(cuò)誤,，懇請(qǐng)大家批評(píng)、指正,。
