如何正確建立科學(xué)的中藥新藥藥理毒理學(xué)審評觀念
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/12/05 07:53:55 AM
如何正確建立科學(xué)的中藥新藥藥理毒理學(xué)審評觀念
審評一部 朱家谷
通過一段時期以來的工作,，我深感新藥審評工作的好壞直接關(guān)系到人民群眾的用藥安全有效，關(guān)系到我國藥品事業(yè)的發(fā)展,，關(guān)系到國家的穩(wěn)定和國家利益不受侵犯,。因此，作為一個新藥審評人員必須具有高度的政治責(zé)任意識和工作責(zé)任意識,，保持良好的敬業(yè)精神,，兢兢業(yè)業(yè)，一絲不茍地完成工作任務(wù),。以下主要根據(jù)本人的審評工作體會,，從十個方面談?wù)勅绾握_建立科學(xué)的中藥新藥藥理毒理學(xué)審評觀念。
首先,，作為一個中藥新藥審評人員,，要有扎實的專業(yè)功底。通過不斷的學(xué)習(xí)與思考,，要注意對所審評專業(yè)的研究方法,、研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢等方面知識的掌握，既要客觀,、公正地評價品種的試驗方法和結(jié)論,，又要與當(dāng)今這類藥品研究水平相結(jié)合,，同一尺度對待同一類品種。
其次,，在藥品審評過程中必須注意將現(xiàn)代試驗方法的運用與中藥自身特點相結(jié)合,。中藥與化學(xué)藥既有相同之處，又有許多自身的特點,，相同之處是都是用于預(yù)防,、治療、診斷疾病的物質(zhì),，不同之處是這兩類藥物在使用過程中運用的理論體系不同,，物質(zhì)基礎(chǔ)也不同。現(xiàn)在中藥藥理毒理的研究方法多數(shù)是借鑒化學(xué)藥的研究方法,，但這兩類藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)不同,，化學(xué)藥往往成分單一，作用較為單一,；而中藥往往成分復(fù)雜,，作用也較為復(fù)雜，故在評價時必須區(qū)別對待,。
第三,，中藥藥理毒理的審評，應(yīng)重點考慮試驗的整體設(shè)計是否與本品的功能主治相一致,，試驗的劑量設(shè)計,、分組設(shè)計是否符合要求，臨床擬用量是否與藥效與毒理試驗劑量具有相關(guān)性,，臨床擬給藥次數(shù),、給藥方法是否符合本品的藥動學(xué)特點。
第四,，綜合審評意見應(yīng)能充分反映申報資料的全面信息,。藥理毒理方面通過的品種，有些專業(yè)綜合意見往往只對補(bǔ)充意見的內(nèi)容進(jìn)行總結(jié),，而未對原報資料及前面補(bǔ)充資料的內(nèi)容一并總結(jié),，這樣的綜合不能全面反映該品種的全部資料信息，不能為聯(lián)系人,、部長及其他領(lǐng)導(dǎo)很好地提供決策依據(jù),。對此，應(yīng)要求重新撰寫綜合審評意見,，將研究資料的全面信息反映到綜合意見中來,。在申報臨床研究時強(qiáng)調(diào)臨床前安全性和有效性的評價，申報生產(chǎn)時應(yīng)關(guān)注藥理作用的規(guī)范撰寫,。
第五,，法規(guī)和技術(shù)要求是新藥審評的依據(jù)，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行,，研究指南是我們審評過程中的參考書之一,，不能機(jī)械地搬用。（1）《新藥審批辦法》或《藥品注冊管理辦法》及《中藥新藥研究技術(shù)要求》是一個基本框架,，我們必須充分熟悉這些法規(guī)和技術(shù)要求,，這些法規(guī)和技術(shù)要求是在相關(guān)專家和管理人員結(jié)合我國實際情況經(jīng)過反復(fù)討論后確定的，一般情況下不要隨意超過或降低這一框架去要求,。但在現(xiàn)有的藥理毒理審評過程中有些可能超出了相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求審評要求,，如一些無毒性藥材、毒性成分,，無十八反十九畏的中藥復(fù)方外用制劑,，要求進(jìn)行長毒試驗；中藥一類新藥要求必須進(jìn)行機(jī)理研究等,，這些要求就超出了技術(shù)要求的基本框架,；也有降低了標(biāo)準(zhǔn)的情況，如某些二類新藥研制單位雖未在犬的長毒試驗中觀察到毒性反應(yīng),，但其所設(shè)計的劑量既未達(dá)到所能給予的最大劑量,，也未能達(dá)到技術(shù)要求中所要求的最小劑量倍數(shù)（50倍以上），有些可能認(rèn)為現(xiàn)有研究未見這類成份的毒性報道,，出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性少,，但這種看法是極不科學(xué)和嚴(yán)肅的，其一,，安全性是我們評價一個藥物,，判斷其是否可以進(jìn)行臨床研究的第一要素，其二,，中藥有效成分的現(xiàn)代藥理學(xué)研究還很少,，很不全面，不能僅從文獻(xiàn)報道來判斷其安全性,，如馬兜鈴酸類成份的嚴(yán)重腎毒性,、大黃蒽醌類的致突變致癌作用、黃樟醚的致突變作用等都是在近幾年才發(fā)現(xiàn)的,，且多為國外文獻(xiàn)首先報道,。（2）《中藥新藥研究指南》只是一個技術(shù)指導(dǎo)性資料。在《指南》中列出了許多不同適應(yīng)癥的試驗項目,，任何《指南》都有其局限性,，現(xiàn)有指南列出了48種適應(yīng)癥，實際審評過程中所碰到的適應(yīng)癥遠(yuǎn)不止這些,，對于這些在《指南》中無法找到適應(yīng)癥的項目,，在審評過程中也就更無《指南》的依據(jù),。所以《指南》只能是一本參考書。
第六,，一個新藥臨床前有效性的審評應(yīng)以藥理作用作為根本點,，也就是說對資料的審評重點關(guān)注的是藥理作用，而不要過分強(qiáng)調(diào)其作用機(jī)理,。藥理作用是指藥物引起的機(jī)體生理生化功能的改變,，是用于指導(dǎo)臨床用藥的前提和判斷藥引起某些副作用的依據(jù)；作用機(jī)理是指藥物如何引起機(jī)體的生理生化功能的改變,。對于一個研究得非常清楚的藥物,，我們在全面掌握這個藥物的藥理知識時往往是先從藥物的作用機(jī)理入手，從作用機(jī)理推斷該藥物的藥理作用,，再從藥理作用推斷藥物的臨床用途和不良反應(yīng),。化學(xué)藥有許多是從作用機(jī)理的研究入手,，弄清了作用機(jī)理之后,，在有安全性保證的前提下可不進(jìn)行藥理作用的研究而直接進(jìn)行臨床，如山莨菪堿化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿托品相似,，體外試驗證明其具有與阿托相同的作用機(jī)理,，即阻斷M膽堿受體，同時通過對其理化性質(zhì)的研究,，可知其脂溶性小,，故難以通過血腦屏障，所以具有與阿手品相似的外周作用,，再從推斷的藥理作用可進(jìn)一步推斷其臨床用途和可能的不良作用,，這樣通過對其作用機(jī)理的研究，就可知其可能的臨床用途,，在安全性有保證的前提下直接用于臨床是有一定的成功把握的,，當(dāng)然化學(xué)結(jié)構(gòu)相似藥物作用機(jī)理不一定相似，甚至作用機(jī)理會完全相反,，或雖然相似但強(qiáng)度（藥理學(xué)上講的效能）上相差極大,，因此對于已有已知相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的新的化合物，要想盡快判斷藥物的有效性,，從作用機(jī)理入手是最捷徑的辦法,，多數(shù)化學(xué)藥研究過程是：作用機(jī)理→藥理作用→用途或不良反應(yīng)。而中藥的研究往往是在假定具有某種臨床用途的前提下來在臨床前驗證其作用,，多數(shù)中藥的研究過程是：臨床可能的用途→藥理作用→臨床可能的用途及不良反應(yīng)→作用機(jī)理,。因為從天然藥物中提取的化合物，由于其結(jié)構(gòu)上的特殊性,，在已知的藥物中難以找到類似結(jié)構(gòu)化合物,，所以往往不從作用機(jī)理入手進(jìn)行研究,，只要所進(jìn)行的藥理作用可支持其臨床擬定的用途，在安全性有保證的前提下進(jìn)行臨床研究應(yīng)該是科學(xué)合理的做法,。對于一個無類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的新的化學(xué)藥物,，其研究過程也是如此，作用機(jī)理的研究也滯后于臨床的應(yīng)用,。
第七，作為一個新藥評價部門,，應(yīng)在審評過程中引導(dǎo)研制單位在研究思路和試驗手段上的創(chuàng)新?，F(xiàn)有試驗方法和試驗驗手段有很大的局限性，特別是用于中藥的研究更是如此,。如現(xiàn)有的動物疾病病理模型極為有限,，適合于中藥研究的動物病理模型更加缺乏，任何一個動物病理模型都是在研究過程中產(chǎn)生的,，新藥的研究也是研究過程,，只要所使用的研究手段科學(xué)合理，我們不一定要此模型在某某雜志上發(fā)表后才予以認(rèn)可,。如所采用的試驗方法或所建立的動物模型從未見報道,，則在申報資料中應(yīng)首先提供試驗方法或動物模型建立的研究資料。再如中藥抗愛滋病,，這是一個全新的研究領(lǐng)域,，化學(xué)藥品的研究一般從作用機(jī)理研究入手，如某一藥物可抑制HIV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶,，則可能能夠抑制或殺滅處于繁殖期的愛滋病毒（當(dāng)然這類藥物對靜止期的病毒往往無效）,，只要具有這種機(jī)制，在安全性有保證的前提下,，就可以進(jìn)行臨床驗證,，不必經(jīng)過整體動物藥效學(xué)試驗來證實，因為愛滋病毒在人和其他動物身上的表現(xiàn)有極大的差異,。中藥復(fù)方抗愛滋病毒的研究則較為困難,，由于成份復(fù)雜，難以在作用機(jī)理層面上開展工作,，如何開展中藥復(fù)方臨床前的研究工作,，研制單位可能會采取不同的方法，如觀察整體動物的免疫功能,；對感染HIV病毒模型動物（其癥狀可能與臨床相差較大,，但該病毒同樣可破壞CD4和CD8）CD4和CD8的影響，采用含藥血清,，通過體外試驗來進(jìn)行藥物篩選等,。由于目前中藥抗愛滋病毒的研究還很少,，這就要求研究單位在研究這類藥物時，開創(chuàng)性地建立新的研究思路和研究方法,。研究單位所提供的試驗方法可能不盡相同,，但只要試驗是建立在科學(xué)合理的基礎(chǔ)上，就不應(yīng)影響對其試驗結(jié)果的評價,。
第八,，審評過程中應(yīng)透過現(xiàn)象看本質(zhì)，既要認(rèn)真閱讀研制單位所撰寫的試驗材料,，更要對整個試驗資料加以分析總結(jié),。一個好的新藥不是審評出來的，而是研制單位研制出來的,。一個新藥的研制成功往往匯集了許多一線科研工作者的智慧和勞動,。撰寫得再好的試驗資料也可挑出毛病，我們在審評過程中應(yīng)把重點放在試驗的總體設(shè)計和試驗內(nèi)容的審評上,，只要是試驗方法科學(xué)合理,、試驗結(jié)果明確，這樣的品種即使在資料撰寫上不甚規(guī)范,，也不一定要求申報單位去反復(fù)補(bǔ)充說明,，只要不影響對審評結(jié)論的判斷，則應(yīng)盡快地對品種作出結(jié)論性意見,。
第九,，綜合意見不應(yīng)是簡單的剪輯，而應(yīng)將三組意見有機(jī)結(jié)合,。例如：①如藥學(xué)組認(rèn)為提取工藝不甚合理,，但藥效學(xué)試驗證實其有效，安全性方面有一定的保障,，一般情況下就不應(yīng)簡單地要求申報單位更改提取工藝,，而應(yīng)綜合考慮要求其修改提取工藝的合理性與必要性。有些藥物由于采用了新的技術(shù)進(jìn)行純化,，使提取物浸膏得率大大降低,，這種得率的降低也可能導(dǎo)致一些已知有效成分的降低，這種情況是否可以將其工藝予以否定呢,？這也應(yīng)綜合考慮,。如果這種有效成分的降低所導(dǎo)致的療效降低不明顯，而從制劑角度考慮可給患者帶來較大的用藥方便,，這種工藝仍是較為合理的,。有些提取工藝很簡單，但提取不夠完全，但多數(shù)有效成分已提取出來,，如再采用其他的提取工藝可使有效成分增加,，但提取成本會明顯增加，如要求進(jìn)一步要求改進(jìn)工藝提高有效成分的提取也是不合理的,。②某一含細(xì)辛的中藥復(fù)方制劑,，藥學(xué)方面未要求進(jìn)行黃樟醚的含量測定，故在綜合審評中,，結(jié)合本品的毒理試驗結(jié)果和所含毒性成分,，要求了本品在藥學(xué)方面制定黃樟醚的限量（高、低限）,，以保證臨床用藥的安全,。總之聯(lián)系人應(yīng)真正地將三方面意見綜合起來,，權(quán)衡利弊，綜合評價,，全面把握申報品種的安全,、有效、可控,，以求較為科學(xué),、全面、公正地對品種作出結(jié)論,。
第十,，藥審中心的改革方向之一是聯(lián)系人制度的建立，對每一個審評人員來說都是一項新的挑戰(zhàn),，可促使他不斷地學(xué)習(xí),、提高和完善。由于聯(lián)系人對某一類品種的反復(fù)接觸和審評,，容易掌握這一類品種的研究現(xiàn)狀和技術(shù)要點,，能較好地把握這類品種的審評尺度，通過綜合申報單位所提交的藥學(xué),、藥理毒理及臨床三方面的研究資料,，權(quán)衡利弊，給所審評的品種作一個較為客觀,、公正的評價,，避免由于各組審評人員由于只局限于本組的試驗資料而導(dǎo)致對藥品審評的偏差，能更好地樹立科學(xué)合理的審評觀念,，充分地體現(xiàn)出藥品審評工作原則性與靈活性的統(tǒng)一,，保證審評速度與審評質(zhì)量。但要準(zhǔn)確地把握好一個品種的綜合評價，對于這類品種的聯(lián)系人來說,，又必須不斷地學(xué)習(xí)相關(guān)學(xué)科的知識,，努力提高自己在這一領(lǐng)域的各方面的水平。
在藥品審評工作由外審向內(nèi)審轉(zhuǎn)變之后,，為了能準(zhǔn)確地把握品種的安全,、有效、可控性,，實行專業(yè)審評會和綜合審評會制度是勢在必行,。通過專業(yè)審評會和綜合審評會，可以較為全面地對品種進(jìn)行公正地評價,。同時,，專題咨詢會、品種咨詢會作為內(nèi)審的補(bǔ)充,，充分利用國內(nèi)各方面的專家資源,，為新藥審評工作提供了有力的技術(shù)保障。此外,，為了更好地與企業(yè)進(jìn)行溝通,，充分了解品種的立題依據(jù)和研制過程，現(xiàn)在實行的主動咨詢會制度,，更進(jìn)一步體現(xiàn)了藥品審評中心的服務(wù)意識,、大局意識。
