對于中藥新藥研究中若干問題的看法
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/12/04 09:08:56 AM
 
對于中藥新藥研究中若干問題的看法
陽 長 明
中藥新藥審評工作是一項綜合性的技術(shù)審評工作，在中藥新藥的審評過程中，幾個與中藥新藥研究有關(guān)的問題引起了我的思索,，形成了以下的粗淺看法，在此拋磚引玉,，提出來供同仁討論與批評。
1,、工藝合理性的評價：在進行工藝路線的選擇時,，如果沒有適宜的指標(biāo)成分或有效成分作為指標(biāo)，建議參考傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗選擇工藝路線,；也可結(jié)合適當(dāng)?shù)乃幮е笜?biāo)對不同工藝路線進行比較,，以利于復(fù)方中有效成分的保留。雖然,，采用藥效指標(biāo)篩選工藝,，對于中藥中的有效成分或有效部位的篩選是非常重要的手段；但鑒于中藥復(fù)方藥效指標(biāo)一般不敏感,，人與動物的種屬差異,，等原因，應(yīng)有選擇性的選擇藥效指標(biāo),。特別是,，對于工藝的選擇應(yīng)重視文獻資料的復(fù)習(xí)，如果通過所謂的藥效篩選（藥效指標(biāo)與適應(yīng)癥不相符,，指標(biāo)不敏感或可重復(fù)性差,，等等），而把一些文獻資料公認(rèn)的有效成分損失或丟棄,，是不合適的,，應(yīng)提供有關(guān)這方面的更詳細(xì)的資料,，以說明工藝選擇的合理性,。
2,、區(qū)別對待中藥一、二類新藥與傳統(tǒng)中藥,，關(guān)注一,、二類新藥的安全性評價：中藥一、二類新藥與傳統(tǒng)的中藥從物質(zhì)基礎(chǔ)來說,，是一種全新的藥物,，其安全性及有效性與傳統(tǒng)的中藥相比，有可能不同,，有可能具有較大的安全隱患,，因此對于其安全性的評價應(yīng)予以較大的關(guān)注。如大黃是一味常用藥,，具有很長的應(yīng)用歷史,，但大黃在復(fù)方中應(yīng)用、作為單味制劑應(yīng)用與以從大黃中提取出來的有效部位,、有效成分作為制劑應(yīng)用,，其物質(zhì)基礎(chǔ)、可能潛在的毒性作用是不同的,；對其作為新藥的要求也應(yīng)各有區(qū)別,。
大黃總蒽醌(2類中藥新藥)雖然是從50年代應(yīng)用大黃治療慢性腎功能衰竭的研究為指導(dǎo)思想進行立題的。但目前國外有許多文獻報道,，大黃中的大黃素和蒽醌類化合物具有一定的致癌性和腎毒性,，用具有腎毒性和致癌性的大黃總蒽醌用于慢性腎功能衰竭代償期、氮質(zhì)血癥期,、尿毒癥早期,，其立題值得再慎重考慮；且其劑量較大,，療程較長,；對其安全性的評價與大黃作為單味制劑及其在復(fù)方中應(yīng)用應(yīng)有嚴(yán)格區(qū)別。
3,、中藥緩釋制劑的研究：
近30年來,，以西藥為原料藥物的緩釋制劑在其設(shè)計原理、輔料及成型工藝,、生物藥劑學(xué)特性等方面進行了大量的研究,，迄今，國內(nèi)外對緩釋制劑的研究有了長足的進展,，并已有大量成熟產(chǎn)品應(yīng)用于臨床,。中藥應(yīng)用緩釋制劑具有悠久的歷史,，但是，隨著藥物給藥系統(tǒng)研究的迅速發(fā)展,，原有的中藥緩釋理論已難以達到和滿足現(xiàn)代中藥制劑臨床治療的需要,。與大量的西藥緩釋制劑研究相比，中藥緩釋制劑的研究非常少,，只有一個中藥緩釋制劑正清風(fēng)痛寧緩釋片上市,，未見有成熟的中藥復(fù)方緩釋制劑品種上市，中藥緩釋制劑的研究與整個藥物緩釋給藥系統(tǒng)的研究相比已大大滯后,。
祖國醫(yī)學(xué)對丸劑有“丸者緩也”,、“丸藥以舒緩為治”以及“藥性有宜丸者”、“大毒者須用丸”的論述,，由此可見,，古代中醫(yī)藥學(xué)早已認(rèn)識到丸劑延緩釋放可達到平穩(wěn)持久療效、減低毒性和不良反應(yīng)的目的,，在臨床上用于治療慢性疾病或久病體弱,、病后調(diào)和氣血。中藥制劑同樣存在毒副作用,、不良反應(yīng)問題,，在臨床治療上同樣存在緩釋制劑的需要，要求制劑能較長時間地維持藥物有效濃度,、避免達到中毒濃度,。但是，隨著藥物給藥系統(tǒng)研究的迅速發(fā)展,，原有的中藥緩釋理論,、中藥緩釋工藝（如丸劑的制備）已難以達到和滿足現(xiàn)代中藥制劑臨床治療的需要。而且,，現(xiàn)代中藥制劑已不局限于傳統(tǒng)意義上的中藥復(fù)方制劑,，還包括從中藥中提取出來的有效成分或有效部位所制成的制劑。而隨著中藥基礎(chǔ)研究的深入以及分析,、檢測方法與設(shè)備的進步,，已逐步了解了一些中藥的有效成分，為中藥藥動學(xué)研究及其藥動學(xué)參數(shù)的獲得提供了可能,，現(xiàn)代藥物緩釋制劑理論與技術(shù)又為中藥緩釋制劑的制備提供了可借鑒的理論與技術(shù),，從而有可能制成理想的中藥緩釋制劑。反過來,，通過中藥緩釋制劑的研究,，又有可能進一步闡述中藥作用的機理，促進中藥制劑現(xiàn)代化。因此,，加快中藥緩釋制劑的研究開發(fā),，是中藥藥劑學(xué)學(xué)科發(fā)展的需要，是臨床應(yīng)用的需要,，更是中藥在現(xiàn)代條件下尋求發(fā)展的需要,。然而，由于中藥成分的復(fù)雜性及其研究基礎(chǔ)的薄弱,，中藥緩釋制劑的研究難度很大,，需要有新的思路和方法研究中藥緩釋制劑,，使之符合中藥的具體實際,；但中藥緩釋制劑的研究意義巨大，很有可為,。
然而,，目前對于中藥復(fù)方緩釋制劑研究的認(rèn)識，存在著以下觀點：（1）中藥及其制劑無毒副作用,，服用量無需很精確,，因而認(rèn)為沒有必要將中藥制劑制成緩釋制劑以解決“血藥濃度”的“峰谷”問題；而且中藥及其復(fù)方有效成分很復(fù)雜,，絕大多數(shù)中藥復(fù)方產(chǎn)生藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未清楚,，提取分離的對象不明確，無法獲得中藥緩釋制劑設(shè)計所需的藥動學(xué)參數(shù),，從理論上難以指導(dǎo)中藥緩釋制劑的設(shè)計,；加之中藥提取物的物化性質(zhì)不穩(wěn)定，成型工藝難度大,，從而否定中藥復(fù)方緩釋制劑的研究,。（2）另一種觀點是，不顧中藥研究的基礎(chǔ),，不從臨床用藥要求,、藥物性質(zhì)、用藥劑量及其生物學(xué)特性等方面加以考慮,，而盲目進行中藥緩釋制劑的開發(fā),。顯然，對于中藥緩釋制劑的研究,，以上觀點有失之偏頗之處,。
對于中藥緩釋制劑的研究，建議從以下方面予以考慮：
（1）從其研究基礎(chǔ),、臨床應(yīng)用等方面考慮立題的意義
中藥及中藥復(fù)方研制成中藥緩釋制劑的前提是,，明確其藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，即要明確中藥及復(fù)方中各藥味起藥效作用的有效部位或其主要的有效成分；明確其提取分離的對象,，為緩釋制劑的設(shè)計,、制備與評價打下基礎(chǔ)。臨床適應(yīng)癥考慮以病情較重,、病程較長,、需長期服藥的慢性病為主。中藥緩釋制劑的研制應(yīng)在其普通制劑研究的基礎(chǔ)上進行,，并應(yīng)從臨床用藥要求,、藥物性質(zhì)、用藥劑量及其生物學(xué)特性等方面加以考慮,。
（2）中藥緩釋制劑既然冠以緩釋制劑之名,，其研究建議參照緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則（中國藥典2000年版附錄ⅩⅨD）進行,，其釋放度測定,、生物利用度和生物等效性試驗建議分別參照釋放度測定法（中國藥典2000年版附錄ⅩD）、藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則（中國藥典2000年版附錄ⅩⅨB）,。
（3）選擇適宜的指標(biāo)成分以進行藥動學(xué)參數(shù)的測定與緩釋制劑的設(shè)計
中藥中成分復(fù)雜,，用以進行藥動學(xué)參數(shù)測定的成分建議首選能能代表中藥作用特點，即能反映中藥的主要藥效的成分,。所選擇的指標(biāo)成分還應(yīng)在制劑中含量穩(wěn)定,，能夠建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法。確定了中藥或中藥復(fù)方中主要有效成分,，才可能對其與緩釋制劑設(shè)計有關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)如吸收速度常數(shù),、消除速度常數(shù)、生物利用度等進行測定,。
緩釋藥物制劑的設(shè)計,，主要是應(yīng)用藥動學(xué)原理對劑型、劑量,、釋藥模式,、釋藥時間、釋藥速率和/或速釋部分與緩釋部分的比例等加以綜合設(shè)計,。設(shè)計特定藥物的緩釋制劑,，首先必須對這一藥物作全面的研究，包括藥物理化性質(zhì),、藥理學(xué),、藥物動力學(xué)、藥效學(xué)以及生理學(xué)特征,，同時也必須考慮制劑的特點,、制備工藝以及影響其性能的主要因素。有時還需考慮制劑大量生產(chǎn)可能出現(xiàn)的問題；掌握藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)模型以及藥動學(xué)參數(shù),、臨床最佳治療濃度,、緩釋維持時間等基本數(shù)據(jù)。
中藥緩釋制劑的劑量一般應(yīng)根據(jù)普通制劑的用法和用量確定,；也可以在對其指標(biāo)成分的有關(guān)參數(shù)予以明確的基礎(chǔ)上,，采用藥物動力學(xué)方法進行計算。
（4）中藥緩釋制劑的成型工藝不應(yīng)停留在傳統(tǒng)丸劑如糊丸,、蠟丸等的成型工藝上,，而應(yīng)在現(xiàn)代藥物緩釋理論的指導(dǎo)下，應(yīng)用藥物緩釋技術(shù)和手段,，針對所研究的對象,，進行有關(guān)緩釋制劑處方篩選及制備工藝的研究。
用于制備中藥緩釋制劑的中間體（提取物）要求雜質(zhì)去除比較完全,、較好地保存有效成分,、工藝技術(shù)比較成熟穩(wěn)定,、有較嚴(yán)格的質(zhì)量控制,、能保證產(chǎn)品的均勻穩(wěn)定。
以從中藥中提取分離的有效成分制成緩釋制劑,，由于其純度高,，物化性質(zhì)比較清楚，易于篩選出適宜的緩釋輔料,、設(shè)計出合理的制劑處方,，從而制成理想的緩釋制劑；其制備工藝也相對容易些,。
而大多數(shù)中藥或中藥復(fù)方很難以一個或幾個單體成分作為中間體原料,，一般是由許多成分組成的混合物，其形態(tài)一般為膏狀物或無定形粉末,，物化性質(zhì)比較復(fù)雜,，給緩釋制劑輔料的篩選及制劑的處方設(shè)計增加了困難，成型工藝的難度也較大,。篩選適宜的輔料,，并對制劑處方及成型工藝進行研究，是中藥緩釋制劑研究的關(guān)鍵問題之一,。在設(shè)計時,，需要考慮選用的制備工藝和控制技術(shù)，以及使用設(shè)備的各種參數(shù),。做到生產(chǎn)工藝簡單化,、質(zhì)控指標(biāo)定量化，提高制劑質(zhì)量的重現(xiàn)性，特別是釋藥速率的重現(xiàn)性,。
（5）中藥緩釋制劑質(zhì)量監(jiān)控指標(biāo)的確定及質(zhì)量評價方法的建立
緩釋制劑的設(shè)計,、制備與質(zhì)量控制需依賴于藥物成分的藥動學(xué)參數(shù)的測定，對于成熟的產(chǎn)品,，其質(zhì)量控制主要反映在釋放度的測定,。中藥緩釋制劑應(yīng)選用至少一個指標(biāo)成分進行釋放度的測定，該指標(biāo)成分除在體外溶出試驗中具有緩釋特性外,，在體內(nèi)也應(yīng)有緩釋特性,，并能建立一定的相關(guān)性。鑒于中藥多成分的特性,，建議按照所建立的具有體內(nèi)體外相關(guān)的指標(biāo)成分釋放度條件,，對其它成分進行釋放度的測定，以更好地控制藥物質(zhì)量,。當(dāng)難以測定血藥濃度,、計算藥動學(xué)參數(shù)時，可以采用合適的藥理效應(yīng)法對藥物進行安全性與有效性評價,。
4,、對于中藥一類藥研究的看法：
從中藥中提取、分離有效成分,，進行有效成分的研究,，對于闡述中藥的作用機理、明確中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ),、尋找先導(dǎo)化合物,，是非常必要的；特別是當(dāng)這種有效成分表現(xiàn)出較強的藥理活性,，又無適宜的合成方法時,，開發(fā)出從原植物中提取、分離的新藥非常必要,。但由于中藥一類新藥的研究是一項在物質(zhì)上,、時間上需要較大投入的工作，在其研究立題時,，至少應(yīng)對以下問題有所考慮：
（1）傳統(tǒng)中藥是由多類有效成分中的眾多有效成分組成的,，長期的用藥經(jīng)驗也是對由多類有效成分中的眾多有效成分組成的中藥的應(yīng)用的總結(jié)。中藥藥效的發(fā)揮往往是中藥某類有效成分（有效部位）中的多種有效成分的作用或者是多類有效成分的綜合作用,。中藥一類新藥與傳統(tǒng)的中藥從物質(zhì)基礎(chǔ)來說,，是一種全新的藥物，其安全性及有效性與傳統(tǒng)的中藥相比,，有可能不同,，有可能具有較大的安全隱患,，因此對于其安全性與有效性的評價應(yīng)予以較大的關(guān)注。
（2）一般的,，由于中藥中某一有效成分的含量往往較低,，開發(fā)、生產(chǎn)某一有效成分的新藥勢必造成大量植物資源的采掘,；從工藝上說,，要從原植物中提取、分離出含量較低的某一有效成分,，需要經(jīng)過繁雜的工序,；尤其是，中藥某類有效成分（有效部位）中的多種有效成分由于其結(jié)構(gòu)基本相似,，往往具有相同或相似的藥理作用,，選擇某類成分中的一個成分，而把同類成分中的其它具有相同或相似作用的眾多成分經(jīng)過繁雜的工序予以拋棄,，對社會來說是不經(jīng)濟的,；對資源來說是一種浪費；對患者來說,，勢必增加負(fù)擔(dān),；對環(huán)保來說，是一種破壞,。
（3）該有效成分的藥理作用如何,，與現(xiàn)已上市同類主導(dǎo)治療藥比較，是否具有明顯特點,；與原植物的藥用部位粗提物、有效部位相比,，是否具有明顯特點,。如沒有優(yōu)勢，則其開發(fā)成新藥的必要性需慎重考慮,。
（4）例如,，人參中人參皂苷有幾十種，似乎無必要將每種人參皂苷都開發(fā)成具有滋補強壯等作用的一類新藥,，或許考慮使用人參皂苷甚至人參飲片就可以了,。

以上是我個人工作中的一些體會和思考，期望有機會與同行進一步探討,。