中藥藥學(xué)審評的體會和思考
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2002/12/04 08:51:54 AM
 
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中藥藥學(xué)審評的體會和思考

審評一部 周 躍 華
光陰似箭，日月如梭,。轉(zhuǎn)眼間,，審評一部成立至今已近一年了,?；仡櫧荒甑膶徳u實(shí)踐，仔細(xì)想一想,，才認(rèn)識到認(rèn)真總結(jié)還是很有必要的,。總結(jié)本身就是一個(gè)思考的過程,、一個(gè)提高的過程,。只顧埋頭拉車,，不抬頭看路，是會迷失方向的,。下面是自己一點(diǎn)粗淺的工作體會和不成熟的想法,。
一、關(guān)于審評工作中觀念的轉(zhuǎn)變
原來的新藥審批辦法及有關(guān)技術(shù)要求,，在提高我國中藥新藥的研究水平,、規(guī)范新藥研究資料方面確實(shí)起到了一定的積極作用。但是,，多年來一些單位習(xí)慣于在技術(shù)要求的框架內(nèi)進(jìn)行研究,，形成了“做作業(yè)式”的思維定勢。研究意識淡薄,。在一些研制者眼里,，新藥的技術(shù)要求象跳高的橫桿，只要能夠越過即可,。這種現(xiàn)象不利于我國新藥的發(fā)展,。我們的評價(jià)觀念也在發(fā)生轉(zhuǎn)變。新藥的評價(jià)已不會拘泥于法規(guī)和技術(shù)要求的局限,，而是以“安全,、有效、可控”為評價(jià)的基本原則,，進(jìn)行科學(xué),、合理的評價(jià)。這些觀念的轉(zhuǎn)變在日常的審評工作中也有所體現(xiàn),。
比如對于工藝合理性的認(rèn)識,，我剛開始從事新藥審評時(shí)，就不太關(guān)注工藝合理性評價(jià)指標(biāo)的合理性,，藥學(xué)方面考慮得多,，藥效方面考慮得少，是在中心反復(fù)強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)變審評觀念后,，才認(rèn)識到工藝合理性評價(jià)指標(biāo)選擇的重要性,。工藝是影響新藥物質(zhì)基礎(chǔ)的重要因素。是新藥安全,、有效的基礎(chǔ),。也是中藥藥學(xué)評價(jià)的重點(diǎn)之一。工藝合理性評價(jià)的關(guān)鍵是應(yīng)結(jié)合藥效選擇評價(jià)指標(biāo),。目前的現(xiàn)狀是：中藥新藥的藥學(xué)研究資料往往是由藥學(xué)專業(yè)人員完成的,，他們由于缺少相關(guān)的藥效、臨床知識，習(xí)慣于用化學(xué)成分的量作為指標(biāo),，他們考慮的重點(diǎn)常常是：該成分是否有標(biāo)準(zhǔn)品,、其含測方法是否較成熟、成分是否穩(wěn)定,、是否有利于制劑等,。但是，這樣選擇指標(biāo)忽略了所選成分與新藥的安全性及有效性的關(guān)系,，如此評價(jià)工藝,，就像要從我們中選一個(gè)舉重運(yùn)動員，卻用百米速度為考察指標(biāo),，結(jié)果可想而知,。表面上“最佳”的工藝實(shí)際上卻可能造成真正有效成分的喪失。如增強(qiáng)免疫功能的補(bǔ)益藥,，當(dāng)選用脂溶性成分為考察指標(biāo)時(shí),，用醇沉法除去多糖的工藝是“合理”的，而多糖是增強(qiáng)免疫的有效成分,，除去多糖可能會影響藥效,。新藥是研究出來的，不是評價(jià)出來的,。審評總是滯后的事后行為,。我們正考慮通過某種途徑將我們的觀點(diǎn)與研制者進(jìn)行溝通，減少由于工藝優(yōu)選指標(biāo)的選擇失誤帶來問題,，鼓勵(lì)研究,。
中藥復(fù)方的工藝合理性評價(jià)的指標(biāo)選擇一般有3種情況，（1）采用藥效指標(biāo)與有效成分指標(biāo)相結(jié)合,。在有合適的藥效指標(biāo)的情況下,，采用藥效指標(biāo)作為工藝路線合理性評價(jià)的主要指標(biāo)，將有利于有效成分的保留,。而在具體工藝參數(shù)優(yōu)選時(shí),，可用與主要藥效密切相關(guān)的成分的量作為評價(jià)指標(biāo)。因?yàn)樯飳W(xué)指標(biāo)與化學(xué)成分指標(biāo)的靈敏度不同,。（2）采用藥效指標(biāo)或有效成分指標(biāo),，在一定程度也可以反應(yīng)提取工藝的合理性。（3）采用指標(biāo)成分作為評價(jià)指標(biāo),。在現(xiàn)有條件下難以確定復(fù)方中的有效成分,，也沒有合適的藥效指標(biāo)供選擇時(shí)，我們將慎重對待以指標(biāo)成分評價(jià)工藝合理性的結(jié)果,。當(dāng)指標(biāo)成分與有效成分性質(zhì)相近時(shí),，指標(biāo)成分的評價(jià)有一定意義；當(dāng)指標(biāo)成分與有效成分性質(zhì)相反時(shí),，采用指標(biāo)成分評價(jià)反會使有效成分丟失增加,。在有效成分不明確時(shí)，可以淡化工藝合理性的評價(jià),，而將評價(jià)的重點(diǎn)放在質(zhì)量的可控上,。如新法規(guī)中的傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑。
將工藝的合理性與成分與適應(yīng)癥及藥效結(jié)合起來進(jìn)行研究和評價(jià),，才能真正做到科學(xué)合理,。如揮發(fā)油是否提取、合煎與分煎等,。當(dāng)然,，真正做起來難度較大。需要大量的時(shí)間,，需要跨學(xué)科的知識積累,。
二、關(guān)于提高審評質(zhì)量
我們從事的是藥品評價(jià)工作,，提高審評質(zhì)量是政治意識,、大局意識、責(zé)任意識,、服務(wù)意識的集中體現(xiàn),。審評質(zhì)量的提高是一個(gè)漸進(jìn)的過程，許多同志在這方面已經(jīng)積累了較好的經(jīng)驗(yàn),，我只談?wù)勛约旱膸c(diǎn)體會,。
（1）統(tǒng)一審評尺度有利于審評質(zhì)量的提高。由于不同審評人員的知識背景,，經(jīng)歷及看待問題的角度不同,，對于相同的問題，往往有著不同的觀點(diǎn),，這是很正常的,，但在藥物審評過程中需要統(tǒng)一審評尺度，以保證審評的科學(xué)公正,。如中藥注射劑指紋圖譜問題,，不同的老師有著不同的看法和意見，客觀上,，指紋圖譜研究過程中也出現(xiàn)了這樣那樣的問題,，如何把握對研究過程中問題的要求，我們經(jīng)過反復(fù)討論,，統(tǒng)一思想,，提出了中藥注射劑的指紋圖譜工作分階段要求的設(shè)想，既維護(hù)了國家有關(guān)技術(shù)要求的嚴(yán)肅性，也兼顧了目前研究的具體實(shí)際,，經(jīng)過溝通得到了注冊司領(lǐng)導(dǎo)的認(rèn)可,。再如，溶出度檢查問題,。由于中藥的特殊性,，以前中藥新藥中幾乎沒有要求做溶出度檢查的，技術(shù)要求中也沒有相應(yīng)的要求,，開始組內(nèi)同志的看法也不一致,，經(jīng)過討論，大家達(dá)成了共識,，認(rèn)識到對于有效成分比較清楚的一,、二類口服固體制劑（特別對一些在消化液中溶解性較差的成分），增加溶出度檢查有其合理性,。一方面,，當(dāng)體外溶出度與體內(nèi)過程相關(guān)時(shí)，溶出度檢查可在一定程度上反應(yīng)制劑在體內(nèi)的吸收利用情況,；另一方面,，通過溶出度檢查可以控制每批產(chǎn)品質(zhì)量的相對穩(wěn)定。通過統(tǒng)一共性問題的審評尺度,，使審評質(zhì)量有所提高,。
（2）充分發(fā)揮專業(yè)審評會的作用，集思廣益,，解決審評中遇到的疑難問題,。近年來，由于二類中藥新藥數(shù)量明顯增加,，研制單位的水平參差不齊,，加上中藥有著自身的特點(diǎn)，常常在審評中會遇到一些疑難問題,，一個(gè)人的認(rèn)識往往有一定的局限性,，經(jīng)過充分討論，聽取大家的意見,，特別是經(jīng)驗(yàn)豐富的老同志的意見,，有利于正確處理疑難問題。集中大家的智慧,，也有利于提高審評質(zhì)量,。
（3）分析問題尋找規(guī)律，把握不同新藥的審評要點(diǎn),。如對于一,、二類新藥,，可重點(diǎn)把握質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性；對于仿制藥,，可重點(diǎn)把握原標(biāo)準(zhǔn)是否明確,、工藝、日服生藥量是否相同,；申請臨床研究的品種，可重點(diǎn)評價(jià)其工藝的合理性,，而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的缺陷可在臨床研究期間完善,；申請生產(chǎn)的品種，可重點(diǎn)評價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否基本符合要求,，含量限度是否合適,。我曾統(tǒng)計(jì)了去年至今年的200個(gè)申請臨床研究品種的初報(bào)資料審評情況，對具體補(bǔ)充通知的藥學(xué)內(nèi)容也進(jìn)行了分類統(tǒng)計(jì),，初步找到了一些規(guī)律,。這些基礎(chǔ)工作可能會有利于今后更好地把握審評重點(diǎn)，也有利于以后有針對性地給申報(bào)單位培訓(xùn),，提高申報(bào)單位的研制水平,。
以上是我一點(diǎn)粗淺的體會和不成熟的想法，希望有機(jī)會與業(yè)內(nèi)同行進(jìn)一步交流,。