結(jié)合中藥特點(diǎn)進(jìn)行胸痹心痛癥的藥效學(xué)評(píng)價(jià)
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2002/12/03 05:22:47 PM 4

結(jié)合中藥特點(diǎn)進(jìn)行胸痹心痛證的藥效學(xué)評(píng)價(jià)
審評(píng)一部 韓 玲

在新藥臨床前評(píng)價(jià)中,，藥效學(xué)評(píng)價(jià)是一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，對(duì)于保證新藥的有效性,，發(fā)現(xiàn)中藥的藥效特點(diǎn),，預(yù)測(cè)臨床療效及指導(dǎo)臨床用藥都是必不可少的。中藥尤其是中藥復(fù)方是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下,，按照辨證施治原則配伍組成,，由于其臨床治療疾病原則是對(duì)“證”，因此往往具有其獨(dú)特的藥效特點(diǎn),，與化藥相比,，在藥效學(xué)評(píng)價(jià)方面是不盡相同的。本文結(jié)合中藥藥效的特點(diǎn),，對(duì)治療胸痹心痛證的中藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)及評(píng)價(jià)中應(yīng)如何把握的要點(diǎn)進(jìn)行了初步分析和探討,。
據(jù)報(bào)道，中藥藥效學(xué)研究的主要領(lǐng)域在近10年來(lái)有了較大的變化,，但心腦血管疾病的研究始終是主要研究領(lǐng)域之一,。其中因中藥在治療胸痹心痛方面具有獨(dú)特的藥效特點(diǎn)，因此在申報(bào)治療心腦血管疾病的新藥中一直居于首位,。正因?yàn)槿绱?，?duì)該適應(yīng)癥藥效學(xué)的審評(píng)及審評(píng)要點(diǎn)的把握更顯得重要。
中醫(yī)認(rèn)為“胸痹心痛”（即冠心病心絞痛）的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),，本虛是指心肝脾腎之氣虛,，陽(yáng)虛或陰陽(yáng)氣血不足，標(biāo)實(shí)是指氣滯,、血瘀,、痰濁、寒凝,，其治則是在辨證論治思想指導(dǎo)下,，以活血化瘀為主的綜合治療?；幹委熜募∪毖乃幬锒酁橹委熜杂盟?，其特點(diǎn)是起效快，適用于急性期短期治療用藥,，其藥效多以改善癥狀為主,。但與之相比,，中藥起效往往比較緩慢、作用緩和,、多以口服預(yù)防性用藥為主,，用于慢性期或恢復(fù)期治療，往往需要連續(xù)用藥一段時(shí)間,，其療效是通過(guò)調(diào)節(jié)或恢復(fù)機(jī)體的生理機(jī)能平衡而發(fā)揮的,。著重強(qiáng)調(diào)以活血化瘀為主要藥效的綜合療法，以達(dá)到補(bǔ)益心氣,、活血化瘀通絡(luò),、改善冠脈循環(huán)、保護(hù)缺血的心肌,、防止并發(fā)癥發(fā)生與發(fā)展而發(fā)揮療效,。由于中藥具有上述與化藥的不同特點(diǎn)，因此,，在其藥效評(píng)價(jià)的思路和方法的選擇等方面與化藥具有諸多不同之處,。
中藥新藥的藥效學(xué)研究是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，運(yùn)用傳統(tǒng)的和現(xiàn)代的科學(xué)方法,，根據(jù)其功能主治,，盡可能選用符合中醫(yī)理論的動(dòng)物模型、實(shí)驗(yàn)方法,、觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行研究,。但目前由于中醫(yī)“證”的生物學(xué)基礎(chǔ)和本質(zhì)不明，在中藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)中難以制備“證”的動(dòng)物模型,，主要還是采用化藥“病”的模型進(jìn)行藥效評(píng)價(jià),。因此，對(duì)中藥多種功能主治及復(fù)方藥效特點(diǎn)的評(píng)價(jià)還存在相當(dāng)?shù)碾y度,。正因?yàn)槿绱?，在中藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)中應(yīng)緊密結(jié)合已取得的研究進(jìn)展，積極探索建立病,、“證”結(jié)合模型和評(píng)價(jià)體系,，注重從多個(gè)角度和側(cè)面進(jìn)行多層次、多環(huán)節(jié),、多靶點(diǎn)的綜合評(píng)價(jià),，如目前對(duì)中醫(yī)某些“證”的特征已有所了解，在此基礎(chǔ)上已建立了一些“證”的動(dòng)物模型,，如“血瘀證”模型，因此,，結(jié)合“證”的模型,，根據(jù)具體藥物的功能主治從多個(gè)角度制定和選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)，這樣在一定程度上就能夠獲得更多的藥效學(xué)信息，有助于發(fā)現(xiàn)其藥效特點(diǎn),，進(jìn)行科學(xué)地評(píng)價(jià),。
在治療胸痹心痛證的藥效學(xué)研究中，包括冠脈阻塞法,、藥物法等整體試驗(yàn),，以及離體心臟灌流、心肌細(xì)胞培養(yǎng)等離體試驗(yàn),，另外,，還包括血流動(dòng)力學(xué)、心功能及心肌耗氧等試驗(yàn),。此外,，還有其它各種輔助實(shí)驗(yàn)等。但無(wú)論采取什么方法,，其基本原則是藥效學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)以整體實(shí)驗(yàn)為主,，根據(jù)中藥復(fù)方的組方特點(diǎn)，選擇多種能充分反映中藥藥效特點(diǎn)的評(píng)價(jià)方法,，從多個(gè)角度進(jìn)行評(píng)價(jià),。對(duì)于活血化瘀藥的評(píng)價(jià)來(lái)講，因?yàn)橹嗅t(yī)“活血化瘀”的概念是一個(gè)功能上的概念,，因此從現(xiàn)代藥理學(xué)的角度來(lái)理解決不是單純的降低血液的粘稠度,，而有可能是包括降低血液粘稠度、改善微循環(huán),、降低心肌耗氧量,、擴(kuò)張冠狀血管、減低心臟后負(fù)荷等一系列作用的綜合,。下面就從主要藥效學(xué)試驗(yàn)及輔助試驗(yàn)等方面談一下治療胸痹心痛證中藥藥效學(xué)研究及審評(píng)中應(yīng)把握的要點(diǎn),。

（一） 在體犬急性心肌缺血試驗(yàn)
本試驗(yàn)是沿用化藥評(píng)價(jià)抗心肌缺血模型，模擬臨床冠狀動(dòng)脈閉塞所致的急性心梗,。此模型具有可靠,、穩(wěn)定、重現(xiàn)性好的特點(diǎn),，但產(chǎn)生的急性心肌缺血較嚴(yán)重,、劇烈。模型制備的成功與否可直接影響到對(duì)藥效的評(píng)價(jià),。（1）結(jié)扎方式：應(yīng)盡量采用兩步結(jié)扎法,，可使犬的致死性心律失常發(fā)生率大為降低。（2）結(jié)扎位置：左前降支的結(jié)扎點(diǎn)不能太高或太低,，太高所致的梗塞范圍太大,，不宜觀察到療效,，特別是經(jīng)口給藥的中藥；太低所致的梗塞范圍太小,，也不宜觀察或評(píng)價(jià)療效,。（3）結(jié)扎力度：這也是影響模型制備成功與否的關(guān)鍵，力度不夠,，未能致血管完全阻塞,，則缺血程度不一致，個(gè)體間差異增大,，無(wú)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ),。因此，保持結(jié)扎程度的一致性是評(píng)價(jià)藥效的前提條件,。（4）給藥時(shí)間的選擇：中藥多采用預(yù)防性給藥的方式,，治療性特別是口服制劑一次性給藥不宜觀察到療效。（5）給藥途徑的選擇：應(yīng)與臨床擬用藥途徑一致,；此外,，麻醉犬不宜采用灌胃的方式，應(yīng)采用十二指腸給藥,；靜脈給藥中,，推注還是滴注其療效可能不同，如靜脈注射的藥物一過(guò)性指標(biāo)改變,，藥效維持時(shí)間較短,，提示給藥方式應(yīng)改為靜滴。（6）指標(biāo)觀察：應(yīng)多指標(biāo)全面觀察藥效,，包括心外膜電圖,，血清酶，梗塞范圍,，心肌代謝等,；應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察，測(cè)定結(jié)扎前,、結(jié)扎后不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況,，僅靠觀察一個(gè)時(shí)間點(diǎn)很難發(fā)現(xiàn)藥物的起效時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間；梗塞范圍的判斷方法最好應(yīng)用雙重染色法,，因判斷缺血區(qū)的改善比判斷梗死區(qū)的縮小更容易,，未用雙重染色法不易發(fā)現(xiàn)對(duì)缺血區(qū)有改善作用的藥效。（7）綜合評(píng)價(jià)：中藥因具有起效緩慢,、作用緩和及作用復(fù)雜的特點(diǎn),，單次給藥或口服給藥，特別是治療性給藥對(duì)該模型所致的急性心肌缺血的某些指標(biāo)可能無(wú)改善作用（如梗塞范圍的縮?。?，也可能并不是所有指標(biāo)均能顯示出療效,。因此,，認(rèn)為對(duì)該模型指標(biāo)的影響結(jié)果不必苛求,，應(yīng)結(jié)合其他藥效學(xué)及輔助試驗(yàn)進(jìn)行綜合藥效學(xué)觀察和評(píng)價(jià)。
（二） 藥物法致急性心肌缺血試驗(yàn)
該試驗(yàn)?zāi)M臨床冠脈痙攣所致的急性心肌缺血,。試驗(yàn)多采用大鼠或豚鼠進(jìn)行,，用垂體后葉素誘發(fā)冠脈痙攣，或用異丙腎上腺素或去甲腎上腺素增加心肌耗氧,。試驗(yàn)應(yīng)首先進(jìn)行敏感動(dòng)物的篩選,，以保證動(dòng)物對(duì)藥物反應(yīng)狀態(tài)的一致性，這樣才有評(píng)價(jià)藥效的基礎(chǔ),。中藥單次給藥,，也不宜在此模型上觀察到藥效。此外,，一次性給予垂體后葉素所致的心肌缺血性心電圖變化很快恢復(fù),，應(yīng)分II期觀察ST段或T波的改變，該模型多不用于評(píng)價(jià)血清酶學(xué)等變化,。
（三） 心功能,、血流動(dòng)力學(xué)及心肌耗氧試驗(yàn)
三項(xiàng)試驗(yàn)可在同一動(dòng)物上觀察，觀察的指標(biāo)應(yīng)全面,，包括血壓,、心率、冠脈流量,，冠脈阻力,、外周血管阻力、心輸出量,、每搏輸出量,、心臟指數(shù)，左室作功,，左室內(nèi)壓,，左室舒張末壓及最大變化速率，心肌耗氧量等,。試驗(yàn)中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）最好利用麻醉犬進(jìn)行試驗(yàn),，利用大鼠雖可以節(jié)約開(kāi)支，但得到的指標(biāo)多不全面,，可影響藥效的評(píng)價(jià)或判斷,。（2）應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，中藥一次性給藥,，特別是口服途徑給藥不宜發(fā)現(xiàn)作用起效時(shí)間點(diǎn),，另外,，觀察的時(shí)間不夠，也影響了對(duì)指標(biāo)的判斷,。（3）組方不同可能會(huì)影響結(jié)果,，如含有人參皂甙的中藥復(fù)方可通過(guò)加強(qiáng)心肌收縮力而使心肌耗氧量增加，這對(duì)冠心病人可能不利,，但因其組方中還含有可使心率減慢,、冠脈流量增加的藥味，又可使心肌耗氧量降低,，改善心肌供血,，對(duì)心肌缺血又有利，最終可能是使心肌耗氧量無(wú)明顯變化,，因此應(yīng)對(duì)其結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),。（4）不應(yīng)在同一動(dòng)物反復(fù)多次地進(jìn)行不同劑量組或不同藥物的試驗(yàn)，因?yàn)椴荒芘懦啻谓o藥的累積作用或藥物間的協(xié)同或拮抗作用等,。（5）應(yīng)注意不同時(shí)間點(diǎn)的組間比較,，不能僅注意給藥前后的自身比較，因要排除時(shí)間對(duì)麻醉動(dòng)物有關(guān)指標(biāo)的影響等,。
（四） 輔助試驗(yàn)
1．離體試驗(yàn)
提倡I(xiàn)和II類新藥利用體外模型進(jìn)行探索性機(jī)制研究,。從中藥申報(bào)資料可見(jiàn)，目前較高水平的國(guó)家課題（如九五攻關(guān)課題）申報(bào)的II類以上新藥,，利用含藥血清方法進(jìn)行了諸多的相關(guān)的離體試驗(yàn),，對(duì)確定及評(píng)價(jià)藥效及作用機(jī)制研究都發(fā)揮了積極的作用。
中藥的藥效學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)以整體試驗(yàn)為主,，因?yàn)檎w試驗(yàn)更接近臨床狀態(tài),，適于綜合性研究，所得的結(jié)果較全面,，可對(duì)臨床評(píng)價(jià)療效有直接的幫助,，但整體試驗(yàn)受體內(nèi)神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)和多種復(fù)雜因素的干擾,，較難深入了解藥物作用的本質(zhì)和多種變化的細(xì)節(jié)與內(nèi)在規(guī)律,。而利用體外試驗(yàn)，可以從離體器官,、組織,、細(xì)胞等不同層次，不同深度進(jìn)行研究,，可排除體內(nèi)多種復(fù)雜因素的干擾,，直接觀測(cè)到藥效，但離體試驗(yàn)也存在缺陷和局限性，特別是對(duì)某些需經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝成活性物質(zhì)才發(fā)揮藥效的藥物就不能正確地評(píng)價(jià),。另外,，對(duì)中藥復(fù)方的評(píng)價(jià)也存在諸多困難，如受藥物純度,、濃度,、酸堿度、離子含量等的影響較大,。但在評(píng)價(jià)具有活血化瘀作用治療胸痹心痛證的中藥藥效學(xué)試驗(yàn)中,，體外血小板聚集試驗(yàn),、預(yù)防血栓形成試驗(yàn)等卻可以起到一定的藥效評(píng)價(jià)作用,，可從細(xì)胞水平闡明活血化瘀中藥的藥理作用特點(diǎn)。
2．活血化瘀試驗(yàn)
這部分試驗(yàn)是最能體現(xiàn)治療胸痹心痛證中藥特色,，尤其是評(píng)價(jià)具有活血化瘀特點(diǎn)中藥的藥效學(xué)部分,。因胸痹心痛的病機(jī)主要為氣滯血瘀、氣虛血瘀,，因此治療胸痹心痛中藥多含有活血化瘀作用的藥味,，具有活血化瘀的特點(diǎn)。因氣滯血瘀是由于機(jī)體某些功能障礙導(dǎo)致循環(huán)障礙而形成的某些病理生理狀態(tài)和臨床表現(xiàn),，而“活血化瘀”便是對(duì)此的治則,。因此，可以從“血脈不通”“血瘀失度”的角度研究藥物對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué),、心肌代謝,、微循環(huán)功能等方面的影響，從“血凝而不流”的角度研究活血化瘀中藥對(duì)血液流變學(xué),、血液凝固,、血栓形成及血小板聚集等方面的影響。
目前血瘀證的模型主要包括：（1）利用高分子右旋糖酐靜注致血液流變學(xué)改變和微循環(huán)障礙的血瘀證模型,；（2）實(shí)驗(yàn)性心肌缺血,、腎上腺素與去甲腎上腺素局部滴注法、血栓性血瘀法致局部血流動(dòng)力學(xué)障礙的血瘀證模型,；（3）根據(jù)中醫(yī)的病因病機(jī)建立的血瘀證模型,，包括利用寒冷加注射腎上腺素所致的肝氣郁結(jié)和寒凝型血瘀證模型，利用大黃,、醋酸可的松及游泳勞損所致的氣虛型血瘀證模型等,。
該部分試驗(yàn)的模型選擇應(yīng)力求與中醫(yī)辨證符合或接近，如若觀察活血化瘀作用,，最好在“血瘀”模型動(dòng)物上觀察藥效,，若以正常動(dòng)物為對(duì)象，則對(duì)臨床治療“血瘀”證的差異較大,，即不但存在種屬及個(gè)體差異,，而且存在生理病理上的區(qū)別,。如利用正常大鼠觀察藥物對(duì)其血小板聚集、血液流變學(xué)等影響,，則不如在“血瘀”模型大鼠上評(píng)價(jià)更具有說(shuō)服力,。
3．其他試驗(yàn)
在治療胸痹心痛證的同時(shí)，若新藥處方中還含有具有調(diào)節(jié)血脂,、抗心律失常,、降血壓、強(qiáng)心或抗腦缺血作用的組分或藥味時(shí),，則應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的藥效學(xué)研究,，如降血脂試驗(yàn)、抗心律失常試驗(yàn),、抗高血壓試驗(yàn),、抗心力衰竭試驗(yàn)及抗腦缺血試驗(yàn)等，以全面地,、綜合地評(píng)價(jià)其藥效學(xué)作用,。

由于中藥新藥特別是復(fù)方是一個(gè)含有多種活性成分的復(fù)雜體系，因此其藥效的發(fā)揮往往是通過(guò)其所含的多種成分,，通過(guò)多途徑,、多環(huán)節(jié)和多靶位而發(fā)揮的。這就需要我們?cè)谠u(píng)價(jià)中藥藥效時(shí)應(yīng)立足于整體,，充分考慮中藥藥效的整體調(diào)節(jié)作用和多途徑,、多環(huán)節(jié)、多靶位的特點(diǎn),，從多個(gè)角度,，采用多種藥效學(xué)評(píng)價(jià)手段或指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)揭示其藥效特點(diǎn),。