結(jié)合中藥特點進行胸痹心痛癥的藥效學(xué)評價
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/12/03 05:22:47 PM 4

結(jié)合中藥特點進行胸痹心痛證的藥效學(xué)評價
審評一部 韓 玲

在新藥臨床前評價中，藥效學(xué)評價是一個非常重要的環(huán)節(jié),，對于保證新藥的有效性,，發(fā)現(xiàn)中藥的藥效特點，預(yù)測臨床療效及指導(dǎo)臨床用藥都是必不可少的,。中藥尤其是中藥復(fù)方是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下,，按照辨證施治原則配伍組成，由于其臨床治療疾病原則是對“證”,，因此往往具有其獨特的藥效特點,，與化藥相比，在藥效學(xué)評價方面是不盡相同的,。本文結(jié)合中藥藥效的特點,，對治療胸痹心痛證的中藥藥效學(xué)評價及評價中應(yīng)如何把握的要點進行了初步分析和探討。
據(jù)報道,，中藥藥效學(xué)研究的主要領(lǐng)域在近10年來有了較大的變化,，但心腦血管疾病的研究始終是主要研究領(lǐng)域之一。其中因中藥在治療胸痹心痛方面具有獨特的藥效特點,，因此在申報治療心腦血管疾病的新藥中一直居于首位,。正因為如此，對該適應(yīng)癥藥效學(xué)的審評及審評要點的把握更顯得重要。
中醫(yī)認(rèn)為“胸痹心痛”（即冠心病心絞痛）的病機為本虛標(biāo)實,，本虛是指心肝脾腎之氣虛,，陽虛或陰陽氣血不足，標(biāo)實是指氣滯,、血瘀,、痰濁、寒凝,，其治則是在辨證論治思想指導(dǎo)下,，以活血化瘀為主的綜合治療?；幹委熜募∪毖乃幬锒酁橹委熜杂盟?，其特點是起效快，適用于急性期短期治療用藥,，其藥效多以改善癥狀為主,。但與之相比，中藥起效往往比較緩慢,、作用緩和,、多以口服預(yù)防性用藥為主，用于慢性期或恢復(fù)期治療,，往往需要連續(xù)用藥一段時間,，其療效是通過調(diào)節(jié)或恢復(fù)機體的生理機能平衡而發(fā)揮的。著重強調(diào)以活血化瘀為主要藥效的綜合療法,，以達到補益心氣,、活血化瘀通絡(luò)、改善冠脈循環(huán),、保護缺血的心肌,、防止并發(fā)癥發(fā)生與發(fā)展而發(fā)揮療效。由于中藥具有上述與化藥的不同特點,，因此,，在其藥效評價的思路和方法的選擇等方面與化藥具有諸多不同之處。
中藥新藥的藥效學(xué)研究是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,，運用傳統(tǒng)的和現(xiàn)代的科學(xué)方法,，根據(jù)其功能主治，盡可能選用符合中醫(yī)理論的動物模型,、實驗方法,、觀測指標(biāo)進行研究。但目前由于中醫(yī)“證”的生物學(xué)基礎(chǔ)和本質(zhì)不明,，在中藥藥效學(xué)評價中難以制備“證”的動物模型,，主要還是采用化藥“病”的模型進行藥效評價,。因此，對中藥多種功能主治及復(fù)方藥效特點的評價還存在相當(dāng)?shù)碾y度,。正因為如此，在中藥藥效學(xué)評價中應(yīng)緊密結(jié)合已取得的研究進展,，積極探索建立病,、“證”結(jié)合模型和評價體系，注重從多個角度和側(cè)面進行多層次,、多環(huán)節(jié),、多靶點的綜合評價，如目前對中醫(yī)某些“證”的特征已有所了解,，在此基礎(chǔ)上已建立了一些“證”的動物模型,，如“血瘀證”模型，因此,，結(jié)合“證”的模型,，根據(jù)具體藥物的功能主治從多個角度制定和選擇評價指標(biāo)，這樣在一定程度上就能夠獲得更多的藥效學(xué)信息,，有助于發(fā)現(xiàn)其藥效特點,，進行科學(xué)地評價。
在治療胸痹心痛證的藥效學(xué)研究中,，包括冠脈阻塞法,、藥物法等整體試驗，以及離體心臟灌流,、心肌細(xì)胞培養(yǎng)等離體試驗,，另外，還包括血流動力學(xué),、心功能及心肌耗氧等試驗,。此外，還有其它各種輔助實驗等,。但無論采取什么方法,，其基本原則是藥效學(xué)評價應(yīng)以整體實驗為主，根據(jù)中藥復(fù)方的組方特點,，選擇多種能充分反映中藥藥效特點的評價方法,，從多個角度進行評價。對于活血化瘀藥的評價來講,，因為中醫(yī)“活血化瘀”的概念是一個功能上的概念,，因此從現(xiàn)代藥理學(xué)的角度來理解決不是單純的降低血液的粘稠度，而有可能是包括降低血液粘稠度,、改善微循環(huán),、降低心肌耗氧量,、擴張冠狀血管、減低心臟后負(fù)荷等一系列作用的綜合,。下面就從主要藥效學(xué)試驗及輔助試驗等方面談一下治療胸痹心痛證中藥藥效學(xué)研究及審評中應(yīng)把握的要點,。

（一） 在體犬急性心肌缺血試驗
本試驗是沿用化藥評價抗心肌缺血模型，模擬臨床冠狀動脈閉塞所致的急性心梗,。此模型具有可靠,、穩(wěn)定、重現(xiàn)性好的特點,，但產(chǎn)生的急性心肌缺血較嚴(yán)重,、劇烈。模型制備的成功與否可直接影響到對藥效的評價,。（1）結(jié)扎方式：應(yīng)盡量采用兩步結(jié)扎法,，可使犬的致死性心律失常發(fā)生率大為降低。（2）結(jié)扎位置：左前降支的結(jié)扎點不能太高或太低,，太高所致的梗塞范圍太大,，不宜觀察到療效，特別是經(jīng)口給藥的中藥,；太低所致的梗塞范圍太小,，也不宜觀察或評價療效。（3）結(jié)扎力度：這也是影響模型制備成功與否的關(guān)鍵,，力度不夠,，未能致血管完全阻塞，則缺血程度不一致,，個體間差異增大,，無評價的基礎(chǔ)。因此,，保持結(jié)扎程度的一致性是評價藥效的前提條件,。（4）給藥時間的選擇：中藥多采用預(yù)防性給藥的方式,，治療性特別是口服制劑一次性給藥不宜觀察到療效,。（5）給藥途徑的選擇：應(yīng)與臨床擬用藥途徑一致,；此外,，麻醉犬不宜采用灌胃的方式，應(yīng)采用十二指腸給藥,；靜脈給藥中,，推注還是滴注其療效可能不同,，如靜脈注射的藥物一過性指標(biāo)改變,，藥效維持時間較短,，提示給藥方式應(yīng)改為靜滴。（6）指標(biāo)觀察：應(yīng)多指標(biāo)全面觀察藥效,，包括心外膜電圖,，血清酶,，梗塞范圍，心肌代謝等,；應(yīng)動態(tài)觀察,，測定結(jié)扎前、結(jié)扎后不同時間點各項指標(biāo)的變化情況,，僅靠觀察一個時間點很難發(fā)現(xiàn)藥物的起效時間和作用持續(xù)時間,；梗塞范圍的判斷方法最好應(yīng)用雙重染色法，因判斷缺血區(qū)的改善比判斷梗死區(qū)的縮小更容易,，未用雙重染色法不易發(fā)現(xiàn)對缺血區(qū)有改善作用的藥效,。（7）綜合評價：中藥因具有起效緩慢,、作用緩和及作用復(fù)雜的特點,，單次給藥或口服給藥，特別是治療性給藥對該模型所致的急性心肌缺血的某些指標(biāo)可能無改善作用（如梗塞范圍的縮?。?，也可能并不是所有指標(biāo)均能顯示出療效。因此,，認(rèn)為對該模型指標(biāo)的影響結(jié)果不必苛求,，應(yīng)結(jié)合其他藥效學(xué)及輔助試驗進行綜合藥效學(xué)觀察和評價。
（二） 藥物法致急性心肌缺血試驗
該試驗?zāi)M臨床冠脈痙攣所致的急性心肌缺血,。試驗多采用大鼠或豚鼠進行,，用垂體后葉素誘發(fā)冠脈痙攣，或用異丙腎上腺素或去甲腎上腺素增加心肌耗氧,。試驗應(yīng)首先進行敏感動物的篩選,，以保證動物對藥物反應(yīng)狀態(tài)的一致性，這樣才有評價藥效的基礎(chǔ),。中藥單次給藥,，也不宜在此模型上觀察到藥效。此外,，一次性給予垂體后葉素所致的心肌缺血性心電圖變化很快恢復(fù),，應(yīng)分II期觀察ST段或T波的改變，該模型多不用于評價血清酶學(xué)等變化,。
（三） 心功能,、血流動力學(xué)及心肌耗氧試驗
三項試驗可在同一動物上觀察，觀察的指標(biāo)應(yīng)全面,，包括血壓,、心率、冠脈流量,，冠脈阻力,、外周血管阻力,、心輸出量、每搏輸出量,、心臟指數(shù),，左室作功，左室內(nèi)壓,，左室舒張末壓及最大變化速率,，心肌耗氧量等。試驗中應(yīng)注意以下幾點：（1）最好利用麻醉犬進行試驗,，利用大鼠雖可以節(jié)約開支,，但得到的指標(biāo)多不全面，可影響藥效的評價或判斷,。（2）應(yīng)動態(tài)觀察血流動力學(xué)指標(biāo),，中藥一次性給藥，特別是口服途徑給藥不宜發(fā)現(xiàn)作用起效時間點,，另外,，觀察的時間不夠，也影響了對指標(biāo)的判斷,。（3）組方不同可能會影響結(jié)果,，如含有人參皂甙的中藥復(fù)方可通過加強心肌收縮力而使心肌耗氧量增加，這對冠心病人可能不利,，但因其組方中還含有可使心率減慢,、冠脈流量增加的藥味，又可使心肌耗氧量降低,，改善心肌供血,，對心肌缺血又有利，最終可能是使心肌耗氧量無明顯變化,，因此應(yīng)對其結(jié)果進行綜合評價,。（4）不應(yīng)在同一動物反復(fù)多次地進行不同劑量組或不同藥物的試驗，因為不能排除多次給藥的累積作用或藥物間的協(xié)同或拮抗作用等,。（5）應(yīng)注意不同時間點的組間比較,，不能僅注意給藥前后的自身比較，因要排除時間對麻醉動物有關(guān)指標(biāo)的影響等,。
（四） 輔助試驗
1．離體試驗
提倡I和II類新藥利用體外模型進行探索性機制研究,。從中藥申報資料可見，目前較高水平的國家課題（如九五攻關(guān)課題）申報的II類以上新藥,，利用含藥血清方法進行了諸多的相關(guān)的離體試驗,，對確定及評價藥效及作用機制研究都發(fā)揮了積極的作用。
中藥的藥效學(xué)評價應(yīng)以整體試驗為主,，因為整體試驗更接近臨床狀態(tài),，適于綜合性研究,，所得的結(jié)果較全面，可對臨床評價療效有直接的幫助,，但整體試驗受體內(nèi)神經(jīng),、體液調(diào)節(jié)和多種復(fù)雜因素的干擾，較難深入了解藥物作用的本質(zhì)和多種變化的細(xì)節(jié)與內(nèi)在規(guī)律,。而利用體外試驗,，可以從離體器官、組織,、細(xì)胞等不同層次,，不同深度進行研究，可排除體內(nèi)多種復(fù)雜因素的干擾,，直接觀測到藥效,，但離體試驗也存在缺陷和局限性，特別是對某些需經(jīng)過體內(nèi)代謝成活性物質(zhì)才發(fā)揮藥效的藥物就不能正確地評價,。另外,，對中藥復(fù)方的評價也存在諸多困難,，如受藥物純度,、濃度、酸堿度,、離子含量等的影響較大,。但在評價具有活血化瘀作用治療胸痹心痛證的中藥藥效學(xué)試驗中，體外血小板聚集試驗,、預(yù)防血栓形成試驗等卻可以起到一定的藥效評價作用,，可從細(xì)胞水平闡明活血化瘀中藥的藥理作用特點。
2．活血化瘀試驗
這部分試驗是最能體現(xiàn)治療胸痹心痛證中藥特色,，尤其是評價具有活血化瘀特點中藥的藥效學(xué)部分,。因胸痹心痛的病機主要為氣滯血瘀、氣虛血瘀,，因此治療胸痹心痛中藥多含有活血化瘀作用的藥味,，具有活血化瘀的特點。因氣滯血瘀是由于機體某些功能障礙導(dǎo)致循環(huán)障礙而形成的某些病理生理狀態(tài)和臨床表現(xiàn),，而“活血化瘀”便是對此的治則,。因此，可以從“血脈不通”“血瘀失度”的角度研究藥物對心臟血流動力學(xué),、心肌代謝,、微循環(huán)功能等方面的影響，從“血凝而不流”的角度研究活血化瘀中藥對血液流變學(xué),、血液凝固,、血栓形成及血小板聚集等方面的影響,。
目前血瘀證的模型主要包括：（1）利用高分子右旋糖酐靜注致血液流變學(xué)改變和微循環(huán)障礙的血瘀證模型；（2）實驗性心肌缺血,、腎上腺素與去甲腎上腺素局部滴注法,、血栓性血瘀法致局部血流動力學(xué)障礙的血瘀證模型；（3）根據(jù)中醫(yī)的病因病機建立的血瘀證模型,，包括利用寒冷加注射腎上腺素所致的肝氣郁結(jié)和寒凝型血瘀證模型,，利用大黃、醋酸可的松及游泳勞損所致的氣虛型血瘀證模型等,。
該部分試驗的模型選擇應(yīng)力求與中醫(yī)辨證符合或接近,，如若觀察活血化瘀作用，最好在“血瘀”模型動物上觀察藥效,，若以正常動物為對象,，則對臨床治療“血瘀”證的差異較大，即不但存在種屬及個體差異,，而且存在生理病理上的區(qū)別,。如利用正常大鼠觀察藥物對其血小板聚集、血液流變學(xué)等影響,，則不如在“血瘀”模型大鼠上評價更具有說服力,。
3．其他試驗
在治療胸痹心痛證的同時，若新藥處方中還含有具有調(diào)節(jié)血脂,、抗心律失常,、降血壓、強心或抗腦缺血作用的組分或藥味時,，則應(yīng)進行相關(guān)的藥效學(xué)研究,，如降血脂試驗、抗心律失常試驗,、抗高血壓試驗,、抗心力衰竭試驗及抗腦缺血試驗等，以全面地,、綜合地評價其藥效學(xué)作用,。

由于中藥新藥特別是復(fù)方是一個含有多種活性成分的復(fù)雜體系，因此其藥效的發(fā)揮往往是通過其所含的多種成分,，通過多途徑,、多環(huán)節(jié)和多靶位而發(fā)揮的。這就需要我們在評價中藥藥效時應(yīng)立足于整體,，充分考慮中藥藥效的整體調(diào)節(jié)作用和多途徑,、多環(huán)節(jié)、多靶位的特點，從多個角度,，采用多種藥效學(xué)評價手段或指標(biāo)進行綜合評價,，力爭揭示其藥效特點。