有關(guān)中藥新藥非臨床與臨床研究安全性評價的幾點考慮
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/12/03 05:19:34 PM
有關(guān)中藥新藥非臨床與臨床安全性評價的幾點考慮
許 青 峰
02、11、29
新藥的開發(fā)是一個逐步進(jìn)行的研究過程,，有關(guān)藥品安全性需要經(jīng)過動物試驗和臨床試驗進(jìn)行評價,，非臨床安全性研究是進(jìn)行人體安全性研究的必要前提,，在中藥新藥審評工作中正確認(rèn)識這兩種安全性試驗的作用和關(guān)系，對于科學(xué)評價藥品的安全性具有重要意義,。
1 非臨床安全性試驗的意義
對于中藥的安全性,，祖國醫(yī)學(xué)積累了豐富的有關(guān)知識和處理經(jīng)驗，這無疑為我們今天中藥新藥的安全性評價提供了有利條件,，但大量的事實說明,，前人的經(jīng)驗并沒有窮盡對于已有中藥安全性的認(rèn)識，而在中藥新藥的研究中,，采用了大量新處方,，新成分，新工藝,，我們無法根據(jù)以往的知識經(jīng)驗簡單確認(rèn)新藥的安全性,，中藥新藥開發(fā)需要重視安全性評價。
任何一個創(chuàng)新藥的開發(fā)在進(jìn)入人體試驗之前,，需要首先進(jìn)行非臨床試驗,，只有非臨床研究結(jié)果提示了進(jìn)行人體研究的必要性、和安全支持的情況下,，才可以進(jìn)行人體試驗,，這是新藥研究需要遵守的倫理。非臨床安全性研究是臨床安全性研究的必要前提,。新藥的毒理試驗,、一般藥理試驗(安全性藥理試驗)是新藥臨床試驗前需要進(jìn)行的研究。
非臨床安全性研究的目的包括：尋找毒性靶器官,，闡明（描述）靶器官毒性作用的性質(zhì),、劑量依賴性、毒性與藥物體內(nèi)暴露強(qiáng)度的關(guān)系以及靶器官毒性的潛在可逆性,。這些研究資料對于估算人體試驗的初始安全劑量,、確定潛在臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測指標(biāo)、從安全角度限定人群以及規(guī)定禁忌都很重要,。非臨床安全性研究為將進(jìn)行的臨床試驗提供安全支持,，同時臨床安全性的研究設(shè)計有賴于非臨床安全性研究提供的資料。
2 兩種安全性研究不可偏廢
新藥非臨床安全性研究可以為臨床安全性評價提供重要參考,，臨床安全性評價是新藥安全性評價的目的,，為受試藥可否上市提供直接依據(jù)。這兩種安全性研究意義除了倫理考慮之外,，在藥品的安全性科學(xué)評價方面各自具有不可相互替代的作用,。
雖然臨床試驗前非臨床安全性試驗所獲取的知識可以提高臨床試驗的安全性，但由于試驗動物與人對試驗藥物反應(yīng)種屬差異的存在以及安全性試驗在方法學(xué),、試驗條件上的限制,，臨床前安全性試驗結(jié)論不能完全預(yù)示臨床安全性,，在中藥這種局限性還表現(xiàn)在證候問題上，動物試驗較難比較藥物用于適應(yīng)證候與非適應(yīng)證候的安全性差異,。如服用人參皂甙Rg3臨床偶見鼻腔出血,，分析原因是本品適用于氣虛患者，非氣虛患者使用后導(dǎo)致“火熱上炎,，灼傷血絡(luò)”所致,，這種結(jié)論較難在動物試驗中得出。因而非臨床安全性試驗結(jié)果不能完全排除臨床試驗所冒風(fēng)險,，不能取代臨床安全性研究對藥物安全性的評價認(rèn)識,。美國FDA所屬藥物毒副反應(yīng)自動系統(tǒng)報告，1970年一年內(nèi)在美國就有49種新藥在臨床發(fā)現(xiàn)了未曾見過的不良反應(yīng),。事實上對于藥物的敏感性,，通常人類高于動物，不少不良反應(yīng)首先出現(xiàn)在臨床,，一些不良反應(yīng)如特異質(zhì)反應(yīng),、過敏反應(yīng)、精神神經(jīng)癥狀等很難在動物身上作出預(yù)測,。有文獻(xiàn)報道依據(jù)1996年對86篇藥物評價報告涉及11115例患者,，臨床常見45種不良反應(yīng)中，至少有25種不能通過動物試驗確認(rèn),。正確看待非臨床安全性試驗對臨床試驗安全性起的作用,，對于重視臨床試驗風(fēng)險以及合理設(shè)計、評價臨床安全性試驗有著不容忽視的意義,。盡量減低臨床試驗的安全性風(fēng)險是臨床試驗分期進(jìn)行的主要原因之一,，后一期規(guī)模較大的臨床試驗是以前一期規(guī)模較小的臨床試驗的安全性評價為基礎(chǔ)進(jìn)行的。
另一方面,，盡管臨床安全性研究能發(fā)現(xiàn)動物試驗未能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng),，除開倫理意義，在科學(xué)客觀認(rèn)識藥物安全性上,，非臨床安全性研究的作用也不能為臨床研究取代,。如前所述，非臨床安全性研究目的在于尋找毒性靶器官,，闡明（描述）靶器官毒性作用的性質(zhì),、劑量依賴性、毒性與藥物體內(nèi)暴露強(qiáng)度的關(guān)系以及靶器官毒性的潛在可逆性,。由于試驗對象是試驗動物，為達(dá)到上述目的,，可以采用損傷性方法獲取所需研究數(shù)據(jù),，包括病理資料,，可以是一種有目的設(shè)計的主動尋找、作出判斷的過程,。而臨床研究的對象是人,，需要按照臨床安全性研究原則、根據(jù)非臨床研究結(jié)果以及有關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計臨床安全性研究方案,，但其方法通常是通過對治療反應(yīng)的觀測進(jìn)行分析,，作出判斷。研究對象與研究手段的差別,，使得非臨床安全性研究在毒性作用的判斷,、毒性作用對組織病理影響、毒性作用機(jī)理的闡述方面?？善鸬脚R床安全性研究特別是早期臨床安全性研究難以起到的作用,。
3 應(yīng)當(dāng)重視兩種研究間的信息反饋，逐步深化,、豐富對受試藥安全性的認(rèn)識
盡管藥物非臨床安全性研究在為臨床研究提供安全信息有其局限性,，這并不意味著非臨床安全性研究不重要，恰恰相反,，強(qiáng)調(diào)這種局限性是提醒非臨床安全性研究需要不斷完善,、發(fā)展研究方法和研究水平，以為臨床提供盡可能全面的安全性信息,；是提醒非臨床研究結(jié)果并不能取代人體安全性評價,，不能完全排除臨床試驗風(fēng)險，需要在臨床研究中保持對安全問題的警覺,，進(jìn)一步科學(xué)評價藥物的安全性,。因此決不應(yīng)當(dāng)忽視臨床前非臨床安全性研究及其評價或降低研究、評價的水準(zhǔn),。忽視臨床前非臨床安全性研究和評價有著慘痛的歷史教訓(xùn),，如法國50年代的有機(jī)錫膠囊因急性毒性試驗周期過短，未能發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒作用,，造成207人視力障礙,，102人死亡。1966-1977年在日本由于長期毒性試驗評價不完善,，造成上千人失明或癱瘓,。ICH對臨床前非臨床安全性研究作了如下建議：雖然在臨床試驗初期，非臨床試驗資料量相對有限,，并不完全,，但這些資料應(yīng)充分闡明在其所支持的臨床研究的情況下藥物可能出現(xiàn)的潛在的毒性特征。
由于非臨床安全性研究在為臨床研究提供安全信息方面有其局限性,，臨床研究中提出的有關(guān)安全性問題,、發(fā)現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)就有可能提示需要進(jìn)行新的非臨床安全性研究,，以進(jìn)一步深化認(rèn)識受試藥物的安全性。臨床期間進(jìn)行的非臨床安全性研究結(jié)果,，可能影響到臨床安全性研究方案的調(diào)整,。新藥非臨床安全性研究并不是以藥物進(jìn)入人體試驗為終點，需要圍繞非臨床安全性研究目的,，回答臨床試驗面臨或發(fā)現(xiàn)的新問題,；臨床安全性研究需要參考非臨床研究結(jié)果完善研究方案，全面客觀評價藥物的臨床安全性,，決定臨床試驗?zāi)芊窭^續(xù)或如何進(jìn)行,。因此藥物安全性的評價與藥物開發(fā)過程一樣，如ICH文件所說的是在“非臨床與臨床之間反饋的動態(tài)過程”,，這是一種符合人類認(rèn)識事物規(guī)律的闡述,，新藥安全性研究與評價應(yīng)當(dāng)重視這種動態(tài)過程。
4 在安全性評價中需要重視中藥特點
中藥新藥與化學(xué)藥有著多方面的不同,，在安全性評價中需要重視中藥特點,，合乎實際地提出問題和解決對策。
目前中藥新藥以復(fù)方藥居多,，其中大部分處方有臨床應(yīng)用經(jīng)過,，或在有臨床應(yīng)用經(jīng)過的處方基礎(chǔ)上發(fā)展而成，臨床需要在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證論治合理使用,。在多數(shù)情況下中藥是有效成分不完全清楚的多成分混合物,，藥效一般作用緩和，通常具有多靶點,、多途徑的作用機(jī)制,，與化學(xué)藥比較總體來說有較好的安全性。
中藥新藥的上述特點為認(rèn)識藥物的安全性既提供了有別于化學(xué)藥的基礎(chǔ),，同時也提出了需要研究的問題,。人體應(yīng)用經(jīng)驗對于藥物安全性評價顯然具有值得重視的實際意義，尤其是具有長期應(yīng)用經(jīng)驗的處方開發(fā),?；诖耍覈F(xiàn)行有關(guān)法規(guī),、規(guī)章中制定了有別于化藥的安全性試驗研究的技術(shù)要求,，這些規(guī)定對于我國中藥新藥研究的安全性評價發(fā)揮了積極作用。對于傳統(tǒng)藥的上述特點,，不僅我國給予重視和區(qū)別對待,，世界其他國家也對這些特點進(jìn)行分析，制定不同于化學(xué)藥的相應(yīng)技術(shù)規(guī)定，如歐共體關(guān)于傳統(tǒng)草藥藥品部分的修訂法令對于有區(qū)域內(nèi)有15年使用以及區(qū)域外有30年使用歷史的草藥的安全性資料提出了不同于化藥的相應(yīng)建議,。需要注意的問題是,，我們在審評工作中需要結(jié)合實際問題，充分考慮具體藥物提供資料的實際情況,，合理評價藥物的安全性，不能簡單化,。另一需要注意的問題是現(xiàn)行法規(guī)規(guī)章在關(guān)注中藥特點方面,，尤其是針對不同情況的中藥新藥安全性研究制定恰當(dāng)規(guī)定方面，是否已經(jīng)盡如人意,，需要認(rèn)真總結(jié)既往經(jīng)驗,，在科學(xué)調(diào)研基礎(chǔ)上加以分析，尋找問題,，不斷完善,、革新，以更好地促進(jìn)中藥新藥研制健康發(fā)展,。
綜上,，中藥新藥非臨床與臨床安全性研究目的一致，而研究對象,、方法,、實施時序等要求不同，對于評價藥物安全性各自起著重要作用,，對于一個新藥的安全性認(rèn)識常需要在非臨床與臨床之間反饋的動態(tài)過程中不斷深化和漸臻全面,。中藥安全性有著自己的特點，在中藥新藥的安全性評價中我們應(yīng)當(dāng)注意結(jié)合具體情況,，注意具體審評的中藥自身可能具有的特點,，按照藥物安全性認(rèn)識的一般規(guī)律作出綜合考慮，客觀地作出評價,，恰如其分地提出審評結(jié)論,。建議在科學(xué)調(diào)研基礎(chǔ)上，不斷研究中藥新藥安全性評價的技術(shù)法規(guī),，加以完善,、革新，以更好地適應(yīng)中藥特點,，促進(jìn)中藥新藥研制的健康發(fā)展,。
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/12/03 05:19:34 PM
有關(guān)中藥新藥非臨床與臨床安全性評價的幾點考慮
許 青 峰
02、11、29
新藥的開發(fā)是一個逐步進(jìn)行的研究過程,，有關(guān)藥品安全性需要經(jīng)過動物試驗和臨床試驗進(jìn)行評價,，非臨床安全性研究是進(jìn)行人體安全性研究的必要前提,，在中藥新藥審評工作中正確認(rèn)識這兩種安全性試驗的作用和關(guān)系，對于科學(xué)評價藥品的安全性具有重要意義,。
1 非臨床安全性試驗的意義
對于中藥的安全性,，祖國醫(yī)學(xué)積累了豐富的有關(guān)知識和處理經(jīng)驗，這無疑為我們今天中藥新藥的安全性評價提供了有利條件,，但大量的事實說明,，前人的經(jīng)驗并沒有窮盡對于已有中藥安全性的認(rèn)識，而在中藥新藥的研究中,，采用了大量新處方,，新成分，新工藝,，我們無法根據(jù)以往的知識經(jīng)驗簡單確認(rèn)新藥的安全性,，中藥新藥開發(fā)需要重視安全性評價。
任何一個創(chuàng)新藥的開發(fā)在進(jìn)入人體試驗之前,，需要首先進(jìn)行非臨床試驗,，只有非臨床研究結(jié)果提示了進(jìn)行人體研究的必要性、和安全支持的情況下,，才可以進(jìn)行人體試驗,，這是新藥研究需要遵守的倫理。非臨床安全性研究是臨床安全性研究的必要前提,。新藥的毒理試驗,、一般藥理試驗(安全性藥理試驗)是新藥臨床試驗前需要進(jìn)行的研究。
非臨床安全性研究的目的包括：尋找毒性靶器官,，闡明（描述）靶器官毒性作用的性質(zhì),、劑量依賴性、毒性與藥物體內(nèi)暴露強(qiáng)度的關(guān)系以及靶器官毒性的潛在可逆性,。這些研究資料對于估算人體試驗的初始安全劑量,、確定潛在臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測指標(biāo)、從安全角度限定人群以及規(guī)定禁忌都很重要,。非臨床安全性研究為將進(jìn)行的臨床試驗提供安全支持,，同時臨床安全性的研究設(shè)計有賴于非臨床安全性研究提供的資料。
2 兩種安全性研究不可偏廢
新藥非臨床安全性研究可以為臨床安全性評價提供重要參考,，臨床安全性評價是新藥安全性評價的目的,，為受試藥可否上市提供直接依據(jù)。這兩種安全性研究意義除了倫理考慮之外,，在藥品的安全性科學(xué)評價方面各自具有不可相互替代的作用,。
雖然臨床試驗前非臨床安全性試驗所獲取的知識可以提高臨床試驗的安全性，但由于試驗動物與人對試驗藥物反應(yīng)種屬差異的存在以及安全性試驗在方法學(xué),、試驗條件上的限制,，臨床前安全性試驗結(jié)論不能完全預(yù)示臨床安全性,，在中藥這種局限性還表現(xiàn)在證候問題上，動物試驗較難比較藥物用于適應(yīng)證候與非適應(yīng)證候的安全性差異,。如服用人參皂甙Rg3臨床偶見鼻腔出血,，分析原因是本品適用于氣虛患者，非氣虛患者使用后導(dǎo)致“火熱上炎,，灼傷血絡(luò)”所致,，這種結(jié)論較難在動物試驗中得出。因而非臨床安全性試驗結(jié)果不能完全排除臨床試驗所冒風(fēng)險,，不能取代臨床安全性研究對藥物安全性的評價認(rèn)識,。美國FDA所屬藥物毒副反應(yīng)自動系統(tǒng)報告，1970年一年內(nèi)在美國就有49種新藥在臨床發(fā)現(xiàn)了未曾見過的不良反應(yīng),。事實上對于藥物的敏感性,，通常人類高于動物，不少不良反應(yīng)首先出現(xiàn)在臨床,，一些不良反應(yīng)如特異質(zhì)反應(yīng),、過敏反應(yīng)、精神神經(jīng)癥狀等很難在動物身上作出預(yù)測,。有文獻(xiàn)報道依據(jù)1996年對86篇藥物評價報告涉及11115例患者,，臨床常見45種不良反應(yīng)中，至少有25種不能通過動物試驗確認(rèn),。正確看待非臨床安全性試驗對臨床試驗安全性起的作用,，對于重視臨床試驗風(fēng)險以及合理設(shè)計、評價臨床安全性試驗有著不容忽視的意義,。盡量減低臨床試驗的安全性風(fēng)險是臨床試驗分期進(jìn)行的主要原因之一,，后一期規(guī)模較大的臨床試驗是以前一期規(guī)模較小的臨床試驗的安全性評價為基礎(chǔ)進(jìn)行的。
另一方面,，盡管臨床安全性研究能發(fā)現(xiàn)動物試驗未能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng),，除開倫理意義，在科學(xué)客觀認(rèn)識藥物安全性上,，非臨床安全性研究的作用也不能為臨床研究取代,。如前所述，非臨床安全性研究目的在于尋找毒性靶器官,，闡明（描述）靶器官毒性作用的性質(zhì),、劑量依賴性、毒性與藥物體內(nèi)暴露強(qiáng)度的關(guān)系以及靶器官毒性的潛在可逆性,。由于試驗對象是試驗動物，為達(dá)到上述目的,，可以采用損傷性方法獲取所需研究數(shù)據(jù),，包括病理資料,，可以是一種有目的設(shè)計的主動尋找、作出判斷的過程,。而臨床研究的對象是人,，需要按照臨床安全性研究原則、根據(jù)非臨床研究結(jié)果以及有關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計臨床安全性研究方案,，但其方法通常是通過對治療反應(yīng)的觀測進(jìn)行分析,，作出判斷。研究對象與研究手段的差別,，使得非臨床安全性研究在毒性作用的判斷,、毒性作用對組織病理影響、毒性作用機(jī)理的闡述方面?？善鸬脚R床安全性研究特別是早期臨床安全性研究難以起到的作用,。
3 應(yīng)當(dāng)重視兩種研究間的信息反饋，逐步深化,、豐富對受試藥安全性的認(rèn)識
盡管藥物非臨床安全性研究在為臨床研究提供安全信息有其局限性,，這并不意味著非臨床安全性研究不重要，恰恰相反,，強(qiáng)調(diào)這種局限性是提醒非臨床安全性研究需要不斷完善,、發(fā)展研究方法和研究水平，以為臨床提供盡可能全面的安全性信息,；是提醒非臨床研究結(jié)果并不能取代人體安全性評價,，不能完全排除臨床試驗風(fēng)險，需要在臨床研究中保持對安全問題的警覺,，進(jìn)一步科學(xué)評價藥物的安全性,。因此決不應(yīng)當(dāng)忽視臨床前非臨床安全性研究及其評價或降低研究、評價的水準(zhǔn),。忽視臨床前非臨床安全性研究和評價有著慘痛的歷史教訓(xùn),，如法國50年代的有機(jī)錫膠囊因急性毒性試驗周期過短，未能發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒作用,，造成207人視力障礙,，102人死亡。1966-1977年在日本由于長期毒性試驗評價不完善,，造成上千人失明或癱瘓,。ICH對臨床前非臨床安全性研究作了如下建議：雖然在臨床試驗初期，非臨床試驗資料量相對有限,，并不完全,，但這些資料應(yīng)充分闡明在其所支持的臨床研究的情況下藥物可能出現(xiàn)的潛在的毒性特征。
由于非臨床安全性研究在為臨床研究提供安全信息方面有其局限性,，臨床研究中提出的有關(guān)安全性問題,、發(fā)現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)就有可能提示需要進(jìn)行新的非臨床安全性研究,，以進(jìn)一步深化認(rèn)識受試藥物的安全性。臨床期間進(jìn)行的非臨床安全性研究結(jié)果,，可能影響到臨床安全性研究方案的調(diào)整,。新藥非臨床安全性研究并不是以藥物進(jìn)入人體試驗為終點，需要圍繞非臨床安全性研究目的,，回答臨床試驗面臨或發(fā)現(xiàn)的新問題,；臨床安全性研究需要參考非臨床研究結(jié)果完善研究方案，全面客觀評價藥物的臨床安全性,，決定臨床試驗?zāi)芊窭^續(xù)或如何進(jìn)行,。因此藥物安全性的評價與藥物開發(fā)過程一樣，如ICH文件所說的是在“非臨床與臨床之間反饋的動態(tài)過程”,，這是一種符合人類認(rèn)識事物規(guī)律的闡述,，新藥安全性研究與評價應(yīng)當(dāng)重視這種動態(tài)過程。
4 在安全性評價中需要重視中藥特點
中藥新藥與化學(xué)藥有著多方面的不同,，在安全性評價中需要重視中藥特點,，合乎實際地提出問題和解決對策。
目前中藥新藥以復(fù)方藥居多,，其中大部分處方有臨床應(yīng)用經(jīng)過,，或在有臨床應(yīng)用經(jīng)過的處方基礎(chǔ)上發(fā)展而成，臨床需要在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證論治合理使用,。在多數(shù)情況下中藥是有效成分不完全清楚的多成分混合物,，藥效一般作用緩和，通常具有多靶點,、多途徑的作用機(jī)制,，與化學(xué)藥比較總體來說有較好的安全性。
中藥新藥的上述特點為認(rèn)識藥物的安全性既提供了有別于化學(xué)藥的基礎(chǔ),，同時也提出了需要研究的問題,。人體應(yīng)用經(jīng)驗對于藥物安全性評價顯然具有值得重視的實際意義，尤其是具有長期應(yīng)用經(jīng)驗的處方開發(fā),?；诖耍覈F(xiàn)行有關(guān)法規(guī),、規(guī)章中制定了有別于化藥的安全性試驗研究的技術(shù)要求,，這些規(guī)定對于我國中藥新藥研究的安全性評價發(fā)揮了積極作用。對于傳統(tǒng)藥的上述特點,，不僅我國給予重視和區(qū)別對待,，世界其他國家也對這些特點進(jìn)行分析，制定不同于化學(xué)藥的相應(yīng)技術(shù)規(guī)定，如歐共體關(guān)于傳統(tǒng)草藥藥品部分的修訂法令對于有區(qū)域內(nèi)有15年使用以及區(qū)域外有30年使用歷史的草藥的安全性資料提出了不同于化藥的相應(yīng)建議,。需要注意的問題是,，我們在審評工作中需要結(jié)合實際問題，充分考慮具體藥物提供資料的實際情況,，合理評價藥物的安全性，不能簡單化,。另一需要注意的問題是現(xiàn)行法規(guī)規(guī)章在關(guān)注中藥特點方面,，尤其是針對不同情況的中藥新藥安全性研究制定恰當(dāng)規(guī)定方面，是否已經(jīng)盡如人意,，需要認(rèn)真總結(jié)既往經(jīng)驗,，在科學(xué)調(diào)研基礎(chǔ)上加以分析，尋找問題,，不斷完善,、革新，以更好地促進(jìn)中藥新藥研制健康發(fā)展,。
綜上,，中藥新藥非臨床與臨床安全性研究目的一致，而研究對象,、方法,、實施時序等要求不同，對于評價藥物安全性各自起著重要作用,，對于一個新藥的安全性認(rèn)識常需要在非臨床與臨床之間反饋的動態(tài)過程中不斷深化和漸臻全面,。中藥安全性有著自己的特點，在中藥新藥的安全性評價中我們應(yīng)當(dāng)注意結(jié)合具體情況,，注意具體審評的中藥自身可能具有的特點,，按照藥物安全性認(rèn)識的一般規(guī)律作出綜合考慮，客觀地作出評價,，恰如其分地提出審評結(jié)論,。建議在科學(xué)調(diào)研基礎(chǔ)上，不斷研究中藥新藥安全性評價的技術(shù)法規(guī),，加以完善,、革新，以更好地適應(yīng)中藥特點,，促進(jìn)中藥新藥研制的健康發(fā)展,。
