對SARS診斷產(chǎn)品審評的一些思考
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/09/08 03:06:04 PM
對SARS診斷產(chǎn)品審評的一些思考
生物制品及體外診斷試劑組 張麗
自SARS流行以來,，在世界范圍內(nèi)展開了針對新型冠狀病毒的預(yù)防,、診斷及治療等多方面的研究工作,，國內(nèi)診斷試劑的研發(fā)單位積極的投入到針對新型冠狀病毒診斷技術(shù)的研發(fā)之中。藥審中心在這種特殊時期,，先后對抗體測定試劑盒和病毒核酸測定試劑盒進行了審評,，現(xiàn)將個人對SARS診斷產(chǎn)品審評過程中的一些思考進行總結(jié),，一方面積累對應(yīng)急產(chǎn)品的審評經(jīng)驗,，以提高對應(yīng)急產(chǎn)品的審評能力。另一方面讓使用者了解該類產(chǎn)品的審評情況,，以便對其臨床使用價值有恰當(dāng)?shù)恼J(rèn)識,，以利于臨床醫(yī)生準(zhǔn)確的理解和合理使用其實驗結(jié)果，同時希望通過對審評思路的梳理,，有助于應(yīng)急產(chǎn)品的研發(fā),。
一.背景
1.認(rèn)識的局限性
診斷產(chǎn)品研發(fā)有其客觀規(guī)律，既臨床需要立題并進行基礎(chǔ)研究明確靶分析物與疾病的關(guān)系研發(fā)測定靶分析物的診斷產(chǎn)品臨床研究,。正常情況下,，診斷產(chǎn)品的研發(fā)是建立在基礎(chǔ)研究之后，既在靶分析物與疾病的關(guān)系已經(jīng)相對明確的前提下,，才開始針對靶分析物檢測方法的研發(fā),，然后進行產(chǎn)品注冊以使其商品化。所以在產(chǎn)品注冊時,，有關(guān)此方面的基礎(chǔ)研究工作已經(jīng)完成,，其基礎(chǔ)研究結(jié)果已經(jīng)被該領(lǐng)域認(rèn)可或相對認(rèn)可。審評人員對任何具體產(chǎn)品的審評,，都不僅基于申報單位提供的資料,，審評結(jié)論更是建立在對各種醫(yī)學(xué)研究結(jié)果和文獻進行評價、對該產(chǎn)品完成工作和結(jié)論進行評價的基礎(chǔ)之上,。產(chǎn)品使用說明書中關(guān)于產(chǎn)品使用目的,、局限性等方面內(nèi)容都是綜合了文獻資料和申報單位提供的資料后撰寫的。
但SARS診斷產(chǎn)品的研發(fā),、注冊過程,，因疫情的特殊性而沒有按通常的規(guī)律進行。產(chǎn)品的研發(fā)和注冊不是在基礎(chǔ)研究之后而是同時進行,，既對病原體生物學(xué)特性的研究,、機體對病原體的免疫學(xué)研究、檢測技術(shù)的研究等和產(chǎn)品的注冊幾乎是同時進行的,。由于時間和疫情的特殊情況,，注冊產(chǎn)品沒有建立在相對堅實的基礎(chǔ)研究之上。
雖然在審評過程中,，我們收集了各種文獻資料,，召開了《新型冠狀病毒核酸擴增（PCR）熒光檢測試劑盒專題研討會》，科技部SARS藥物攻關(guān)組多次組織包括臨床醫(yī)生,、基礎(chǔ)研究,、產(chǎn)品研發(fā)人員參加的SARS診斷技術(shù)研討會,，但到目前為止，我們對病原體生物學(xué)特性等多方面的認(rèn)識仍然是有限的,。由于認(rèn)識的局限性，申報單位在進行檢測技術(shù)方法學(xué)研究,、臨床考核方案的設(shè)計等方面都受到一定程度的限制,。對注冊產(chǎn)品的審評，同樣不可避免的受到認(rèn)識的限制,。
2. 臨床研究的局限性
研究,、評價診斷試劑的臨床診斷價值，最基本的方法是確定“金標(biāo)準(zhǔn)”,，選擇研究對象,、進行盲法比較。對于SARS而言,，從患者體內(nèi)或標(biāo)本中分離到SARS-CoV是唯一可以令人信服的“金標(biāo)準(zhǔn)”,，但由于試驗條件等的限制，對患者標(biāo)本進行病毒的分離和培養(yǎng)是不可能的,。到目前為止,，對SARS的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然為“臨床診斷”，沒有試驗室診斷方法和試劑,，但臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中有很多不確定和可變的因素,，而且還存在誤診和臨床資料不完整等實際情況。所以PCR方法測定結(jié)果,，或抗體測定結(jié)果與臨床診斷的符合率所提示的價值有限,。又由于臨床樣本資源的問題，臨床研究受到很多方面的限制,。
二.對SARS診斷產(chǎn)品審評的基本思考
1.關(guān)于“安全性”
診斷產(chǎn)品的安全性,，一方面是指產(chǎn)品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全,。另一方面是指由它提供診斷信息而導(dǎo)致患者誤診的可能性,，此問題與產(chǎn)品的有效性密不可分。
考慮到SARS為急性傳染病,，所以產(chǎn)品的“安全性”成為首先關(guān)注的問題,。在已批準(zhǔn)試生產(chǎn)產(chǎn)品的說明書中明確規(guī)定：病人血清樣品的采集及檢測須按照衛(wèi)生部公布的《非典型肺炎病例實驗室檢測標(biāo)本采集技術(shù)指南（試行）》。陽性和陰性對照血清,、樣本血清,、實驗中所用各種廢棄物必須按傳染物處理，避免造成污染,。<SARS診斷試劑生產(chǎn)研制技術(shù)要求>中規(guī)定：包被用全病毒抗原或陽性質(zhì)控血清須進行滅活驗證研究,。建議核酸測定的產(chǎn)品,，不使用臨床樣本作為陽性質(zhì)控物。其目的是保證產(chǎn)品在運輸,、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全,。
2.關(guān)于“有效性”
診斷試劑的“有效性”一方面是指該檢驗項目（如SARS-CoV抗體的測定）的臨床性能，另一方面是指該產(chǎn)品檢測患者標(biāo)本中靶分析物的確切程度,。臨床性能分為診斷準(zhǔn)確性和效率,，即數(shù)據(jù)的實際應(yīng)用價值,或者對臨床目的的有用性。在實際工作中各種類型的臨床資料,包括臨床實驗室的檢驗結(jié)果常常是融合在一個復(fù)雜的決策過程中,單一的檢驗結(jié)果除個別的“金標(biāo)準(zhǔn)”外,，很難作為診斷或處理患者的依據(jù),。但每一檢驗如同其它臨床檢查如心電圖、Ｘ-射線,、活檢,、內(nèi)窺鏡檢查等等都能幫助臨床醫(yī)師對疾病的鑒別和診斷起到一定作用，這就是臨床準(zhǔn)確性(或者診斷準(zhǔn)確性),。它的確切定義是檢驗項目區(qū)分兩種或更多臨床狀態(tài)的能力,。臨床性能的另一方面是檢驗效率或者實用性,也就是檢驗信息的實際價值。某項檢驗有很好的鑒別區(qū)分能力,但不一定對患者有實際價值,，這可能是價格太高,或者另有區(qū)分能力差,，但價格較便宜的檢驗。也可能是檢查具有損傷性,，患者不愿接受,。
對于 “新的檢驗項目”的診斷產(chǎn)品而言，對其“有效性”的評價包括“對該檢驗項目的臨床性能的評價”和“對該產(chǎn)品檢測患者標(biāo)本中靶分析物的確切程度的評價”,。產(chǎn)品注冊前完成的臨床研究結(jié)果只能“提示”其臨床性能如何,，其確切的臨床性能是需要通過循證檢驗醫(yī)學(xué)進行評價的。
對于“仿制意義”的診斷產(chǎn)品而言,，對其“有效性”的審評重點在于對“該產(chǎn)品檢測患者標(biāo)本中靶分析物的確切程度”的評價,，因為該檢驗項目的臨床性能已經(jīng)被大量的臨床資料證實，如前列腺癌患者中PSA的陽性率在50%-80%,。卵巢癌病人中CA125的陽性率為61.4%,，手術(shù)和化療有效者CA125水平很快下降，復(fù)發(fā)時CA125升高可先于臨床癥狀出現(xiàn)之前,，因此血清CA125測定是觀察療效,，判斷有無復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)。上述臨床結(jié)論不可能通過一個產(chǎn)品在注冊前有限的臨床研究中得到,。臨床研究既通過對一定數(shù)量臨床樣本的測定,，其目的是說明“該產(chǎn)品檢測患者標(biāo)本中靶分析物的確切程度”。
SARS診斷產(chǎn)品屬于“新的檢驗項目”產(chǎn)品,，對其“有效性”的評價包括“對該檢驗項目的臨床性能的評價”和“對該產(chǎn)品檢測患者標(biāo)本中靶分析物的確切程度的評價”,。無疑,，不論對于已經(jīng)批準(zhǔn)還是將來批準(zhǔn)的SARS診斷產(chǎn)品而言，都是基于臨床研究結(jié)果提示“有一定”的臨床價值,，其測定結(jié)果為臨床醫(yī)生提供一個“可參考”的實驗室指標(biāo),。而其確切的臨床性能，必須經(jīng)過大量的臨床使用后,，通過循證檢驗醫(yī)學(xué)進行評價,。
3.關(guān)于“質(zhì)量可控”
真實、合理的制備工藝,，全面、詳細(xì),、科學(xué)的質(zhì)量研究,，合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，完整的穩(wěn)定性研究,，試驗過程中合理和有效的質(zhì)量控制方法，是產(chǎn)品在常規(guī)試驗過程中“質(zhì)量可控”的基礎(chǔ),。“質(zhì)量可控”是產(chǎn)品能夠批準(zhǔn)生產(chǎn)的前提,。
綜上所述：安全、有效,、質(zhì)量可控是對診斷試劑審評的基本原則,。對于SARS診斷產(chǎn)品而言，首先保證產(chǎn)品在運輸,、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全,。“質(zhì)量可控”和“檢測患者標(biāo)本中靶分析物確切程度”證明該產(chǎn)品測定結(jié)果的“可靠性”。注冊前得到的臨床研究結(jié)果只能“提示有一定”的臨床價值,，其測定結(jié)果為臨床醫(yī)生提供一個“可參考”的實驗室指標(biāo),。而其確切的臨床性能，待經(jīng)過大量的臨床使用后,，通過循證檢驗醫(yī)學(xué)進行評價,。
三.關(guān)于SARS核酸測定產(chǎn)品臨床研究方案的幾點建議
為規(guī)范SARS診斷試劑的研究，SDA制訂了《SARS診斷試劑生產(chǎn)研制技術(shù)要求》,，藥審中心基于上述審評背景,、審評思路并綜合《SARS診斷試劑生產(chǎn)研制技術(shù)要求》，考慮到SARS為急性傳染病,，測定病原體核酸的主要目的是解決早期診斷問題,，而研發(fā)單位在臨床研究的同時，承擔(dān)了基礎(chǔ)研究如樣本類型,、樣本采集時間的研究等重任,，為避免臨床研究病程過于分散而且晚期病程樣本數(shù)較多,，以至于對產(chǎn)品的臨床使用目的無法定位，建議以10天劃分病程,，10天內(nèi)樣本數(shù)不少于總樣本數(shù)的1/3,，30天內(nèi)總樣本數(shù)不應(yīng)少于200例。陽轉(zhuǎn)系列樣本的樣本數(shù)一般為20例,。因為測序方法是確認(rèn)PCR產(chǎn)物是否正確的參考方法,，建議對測定結(jié)果為陽性的樣本，隨機抽樣,，對其擴增產(chǎn)物測序,。對測定結(jié)果與臨床診斷不符的樣本，亦對其擴增產(chǎn)物測序,，進一步確認(rèn)PCR測定結(jié)果是否正確,，以強化有限的臨床結(jié)果的可靠性。
四.有關(guān)審評結(jié)論
對任何產(chǎn)品的審評結(jié)論都有其歷史的局限性,，藥品注冊管理辦法中“已注冊產(chǎn)品5年再注冊”政策,，目的是通過大量的臨床應(yīng)用，對產(chǎn)品的臨床性能進行再評價,。無疑,，對SARS診斷產(chǎn)品的審評結(jié)論有其審評背景的局限性。
準(zhǔn)確而及時的診斷是治療和預(yù)防的前提,，面對任何突發(fā)疫情,，首先需要的都是診斷方法和能夠在常規(guī)實驗室使用的診斷產(chǎn)品。此類產(chǎn)品的審批,，一方面受到研發(fā)單位的關(guān)注,、各級管理部門的關(guān)注，同時受到新聞界的關(guān)注,。另一方面也是國家的需要,、控制疫情的需要。我們在積極的推動產(chǎn)品進入臨床使用的同時,，審評部門必須科學(xué)和準(zhǔn)確的定位其臨床價值,。臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理使用其實驗結(jié)果。研發(fā)單位更應(yīng)該客觀和理智的宣傳其產(chǎn)品的有效性,。只有科學(xué),、理性、客觀的認(rèn)識審評結(jié)論的局限性,，才有利于該類產(chǎn)品的良性使用,。
SARS緊急期之后，作為藥品審評部門應(yīng)該認(rèn)真思考：針對突發(fā)疫情的診斷產(chǎn)品,，如何把握其審評重點,，一方面避免延誤審評時間,，另一方面避免重大技術(shù)問題的疏漏，以提高審評效率和質(zhì)量,?？偨Y(jié)并積累對應(yīng)急產(chǎn)品的審評經(jīng)驗，以提高對應(yīng)急產(chǎn)品的審評能力,。研發(fā)者應(yīng)該思考如何在薄弱的基礎(chǔ)研究前提下,，把握技術(shù)重點，盡快研發(fā)出產(chǎn)品,，并理智的定位其使用目的,。任何產(chǎn)品的“可控性”都是建立在規(guī)范的管理體系、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难邪l(fā)理念,、合理的研發(fā)策略等基礎(chǔ)之上,，只有具有堅實的研發(fā)基礎(chǔ)，才能從容的面對疫情,，研發(fā)出滿足控制疫情需要的產(chǎn)品。而運用循證醫(yī)學(xué)原則判斷各種臨床信息的有效性,，是臨床醫(yī)生觀念轉(zhuǎn)變的必然,，所以臨床醫(yī)生更應(yīng)以循證檢驗醫(yī)學(xué)的理念，正確理解其臨床使用價值,，合理使用其實驗結(jié)果,。
