對SARS診斷產品審評的一些思考
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/09/08 03:06:04 PM
對SARS診斷產品審評的一些思考
生物制品及體外診斷試劑組 張麗
自SARS流行以來，在世界范圍內展開了針對新型冠狀病毒的預防、診斷及治療等多方面的研究工作,，國內診斷試劑的研發(fā)單位積極的投入到針對新型冠狀病毒診斷技術的研發(fā)之中,。藥審中心在這種特殊時期,，先后對抗體測定試劑盒和病毒核酸測定試劑盒進行了審評，現(xiàn)將個人對SARS診斷產品審評過程中的一些思考進行總結,，一方面積累對應急產品的審評經(jīng)驗,，以提高對應急產品的審評能力。另一方面讓使用者了解該類產品的審評情況,，以便對其臨床使用價值有恰當?shù)恼J識,，以利于臨床醫(yī)生準確的理解和合理使用其實驗結果，同時希望通過對審評思路的梳理,，有助于應急產品的研發(fā),。
一.背景
1.認識的局限性
診斷產品研發(fā)有其客觀規(guī)律，既臨床需要立題并進行基礎研究明確靶分析物與疾病的關系研發(fā)測定靶分析物的診斷產品臨床研究,。正常情況下,，診斷產品的研發(fā)是建立在基礎研究之后，既在靶分析物與疾病的關系已經(jīng)相對明確的前提下,，才開始針對靶分析物檢測方法的研發(fā),，然后進行產品注冊以使其商品化。所以在產品注冊時,，有關此方面的基礎研究工作已經(jīng)完成,，其基礎研究結果已經(jīng)被該領域認可或相對認可。審評人員對任何具體產品的審評,，都不僅基于申報單位提供的資料,，審評結論更是建立在對各種醫(yī)學研究結果和文獻進行評價、對該產品完成工作和結論進行評價的基礎之上,。產品使用說明書中關于產品使用目的,、局限性等方面內容都是綜合了文獻資料和申報單位提供的資料后撰寫的。
但SARS診斷產品的研發(fā),、注冊過程,，因疫情的特殊性而沒有按通常的規(guī)律進行。產品的研發(fā)和注冊不是在基礎研究之后而是同時進行,，既對病原體生物學特性的研究,、機體對病原體的免疫學研究、檢測技術的研究等和產品的注冊幾乎是同時進行的,。由于時間和疫情的特殊情況,，注冊產品沒有建立在相對堅實的基礎研究之上。
雖然在審評過程中,，我們收集了各種文獻資料,，召開了《新型冠狀病毒核酸擴增（PCR）熒光檢測試劑盒專題研討會》，科技部SARS藥物攻關組多次組織包括臨床醫(yī)生,、基礎研究,、產品研發(fā)人員參加的SARS診斷技術研討會,，但到目前為止，我們對病原體生物學特性等多方面的認識仍然是有限的,。由于認識的局限性,，申報單位在進行檢測技術方法學研究、臨床考核方案的設計等方面都受到一定程度的限制,。對注冊產品的審評,，同樣不可避免的受到認識的限制。
2. 臨床研究的局限性
研究,、評價診斷試劑的臨床診斷價值,，最基本的方法是確定“金標準”，選擇研究對象,、進行盲法比較,。對于SARS而言，從患者體內或標本中分離到SARS-CoV是唯一可以令人信服的“金標準”,，但由于試驗條件等的限制,，對患者標本進行病毒的分離和培養(yǎng)是不可能的。到目前為止,，對SARS的診斷標準仍然為“臨床診斷”,，沒有試驗室診斷方法和試劑，但臨床診斷標準中有很多不確定和可變的因素,，而且還存在誤診和臨床資料不完整等實際情況,。所以PCR方法測定結果，或抗體測定結果與臨床診斷的符合率所提示的價值有限,。又由于臨床樣本資源的問題，臨床研究受到很多方面的限制,。
二.對SARS診斷產品審評的基本思考
1.關于“安全性”
診斷產品的安全性,，一方面是指產品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全,。另一方面是指由它提供診斷信息而導致患者誤診的可能性,，此問題與產品的有效性密不可分。
考慮到SARS為急性傳染病,，所以產品的“安全性”成為首先關注的問題,。在已批準試生產產品的說明書中明確規(guī)定：病人血清樣品的采集及檢測須按照衛(wèi)生部公布的《非典型肺炎病例實驗室檢測標本采集技術指南（試行）》。陽性和陰性對照血清,、樣本血清,、實驗中所用各種廢棄物必須按傳染物處理，避免造成污染,。<SARS診斷試劑生產研制技術要求>中規(guī)定：包被用全病毒抗原或陽性質控血清須進行滅活驗證研究,。建議核酸測定的產品,，不使用臨床樣本作為陽性質控物。其目的是保證產品在運輸,、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全,。
2.關于“有效性”
診斷試劑的“有效性”一方面是指該檢驗項目（如SARS-CoV抗體的測定）的臨床性能，另一方面是指該產品檢測患者標本中靶分析物的確切程度,。臨床性能分為診斷準確性和效率,，即數(shù)據(jù)的實際應用價值,或者對臨床目的的有用性。在實際工作中各種類型的臨床資料,包括臨床實驗室的檢驗結果常常是融合在一個復雜的決策過程中,單一的檢驗結果除個別的“金標準”外,，很難作為診斷或處理患者的依據(jù),。但每一檢驗如同其它臨床檢查如心電圖、Ｘ-射線,、活檢,、內窺鏡檢查等等都能幫助臨床醫(yī)師對疾病的鑒別和診斷起到一定作用，這就是臨床準確性(或者診斷準確性),。它的確切定義是檢驗項目區(qū)分兩種或更多臨床狀態(tài)的能力,。臨床性能的另一方面是檢驗效率或者實用性,也就是檢驗信息的實際價值。某項檢驗有很好的鑒別區(qū)分能力,但不一定對患者有實際價值,，這可能是價格太高,或者另有區(qū)分能力差,，但價格較便宜的檢驗。也可能是檢查具有損傷性,，患者不愿接受,。
對于 “新的檢驗項目”的診斷產品而言，對其“有效性”的評價包括“對該檢驗項目的臨床性能的評價”和“對該產品檢測患者標本中靶分析物的確切程度的評價”,。產品注冊前完成的臨床研究結果只能“提示”其臨床性能如何,，其確切的臨床性能是需要通過循證檢驗醫(yī)學進行評價的。
對于“仿制意義”的診斷產品而言,，對其“有效性”的審評重點在于對“該產品檢測患者標本中靶分析物的確切程度”的評價,，因為該檢驗項目的臨床性能已經(jīng)被大量的臨床資料證實，如前列腺癌患者中PSA的陽性率在50%-80%,。卵巢癌病人中CA125的陽性率為61.4%,，手術和化療有效者CA125水平很快下降，復發(fā)時CA125升高可先于臨床癥狀出現(xiàn)之前,，因此血清CA125測定是觀察療效,，判斷有無復發(fā)的良好指標。上述臨床結論不可能通過一個產品在注冊前有限的臨床研究中得到,。臨床研究既通過對一定數(shù)量臨床樣本的測定,，其目的是說明“該產品檢測患者標本中靶分析物的確切程度”。
SARS診斷產品屬于“新的檢驗項目”產品,，對其“有效性”的評價包括“對該檢驗項目的臨床性能的評價”和“對該產品檢測患者標本中靶分析物的確切程度的評價”,。無疑,，不論對于已經(jīng)批準還是將來批準的SARS診斷產品而言，都是基于臨床研究結果提示“有一定”的臨床價值,，其測定結果為臨床醫(yī)生提供一個“可參考”的實驗室指標,。而其確切的臨床性能，必須經(jīng)過大量的臨床使用后,，通過循證檢驗醫(yī)學進行評價,。
3.關于“質量可控”
真實、合理的制備工藝,，全面,、詳細、科學的質量研究,，合理,、可行的質量標準，完整的穩(wěn)定性研究,，試驗過程中合理和有效的質量控制方法,，是產品在常規(guī)試驗過程中“質量可控”的基礎。“質量可控”是產品能夠批準生產的前提,。
綜上所述：安全,、有效、質量可控是對診斷試劑審評的基本原則,。對于SARS診斷產品而言,，首先保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全,。“質量可控”和“檢測患者標本中靶分析物確切程度”證明該產品測定結果的“可靠性”,。注冊前得到的臨床研究結果只能“提示有一定”的臨床價值，其測定結果為臨床醫(yī)生提供一個“可參考”的實驗室指標,。而其確切的臨床性能,，待經(jīng)過大量的臨床使用后，通過循證檢驗醫(yī)學進行評價,。
三.關于SARS核酸測定產品臨床研究方案的幾點建議
為規(guī)范SARS診斷試劑的研究，SDA制訂了《SARS診斷試劑生產研制技術要求》,，藥審中心基于上述審評背景,、審評思路并綜合《SARS診斷試劑生產研制技術要求》，考慮到SARS為急性傳染病,，測定病原體核酸的主要目的是解決早期診斷問題,，而研發(fā)單位在臨床研究的同時，承擔了基礎研究如樣本類型,、樣本采集時間的研究等重任,，為避免臨床研究病程過于分散而且晚期病程樣本數(shù)較多,，以至于對產品的臨床使用目的無法定位，建議以10天劃分病程,，10天內樣本數(shù)不少于總樣本數(shù)的1/3,，30天內總樣本數(shù)不應少于200例。陽轉系列樣本的樣本數(shù)一般為20例,。因為測序方法是確認PCR產物是否正確的參考方法,，建議對測定結果為陽性的樣本，隨機抽樣,，對其擴增產物測序,。對測定結果與臨床診斷不符的樣本，亦對其擴增產物測序,，進一步確認PCR測定結果是否正確,，以強化有限的臨床結果的可靠性。
四.有關審評結論
對任何產品的審評結論都有其歷史的局限性,，藥品注冊管理辦法中“已注冊產品5年再注冊”政策,，目的是通過大量的臨床應用，對產品的臨床性能進行再評價,。無疑,，對SARS診斷產品的審評結論有其審評背景的局限性。
準確而及時的診斷是治療和預防的前提,，面對任何突發(fā)疫情,，首先需要的都是診斷方法和能夠在常規(guī)實驗室使用的診斷產品。此類產品的審批,，一方面受到研發(fā)單位的關注,、各級管理部門的關注，同時受到新聞界的關注,。另一方面也是國家的需要,、控制疫情的需要。我們在積極的推動產品進入臨床使用的同時,，審評部門必須科學和準確的定位其臨床價值,。臨床醫(yī)生準確理解和合理使用其實驗結果。研發(fā)單位更應該客觀和理智的宣傳其產品的有效性,。只有科學,、理性、客觀的認識審評結論的局限性,，才有利于該類產品的良性使用,。
SARS緊急期之后，作為藥品審評部門應該認真思考：針對突發(fā)疫情的診斷產品，如何把握其審評重點,，一方面避免延誤審評時間,，另一方面避免重大技術問題的疏漏，以提高審評效率和質量,?？偨Y并積累對應急產品的審評經(jīng)驗，以提高對應急產品的審評能力,。研發(fā)者應該思考如何在薄弱的基礎研究前提下,，把握技術重點，盡快研發(fā)出產品,，并理智的定位其使用目的,。任何產品的“可控性”都是建立在規(guī)范的管理體系、科學嚴謹?shù)难邪l(fā)理念,、合理的研發(fā)策略等基礎之上,，只有具有堅實的研發(fā)基礎，才能從容的面對疫情,，研發(fā)出滿足控制疫情需要的產品,。而運用循證醫(yī)學原則判斷各種臨床信息的有效性，是臨床醫(yī)生觀念轉變的必然,，所以臨床醫(yī)生更應以循證檢驗醫(yī)學的理念,，正確理解其臨床使用價值，合理使用其實驗結果,。
