關(guān)于復(fù)方抗生素研發(fā)及評價(jià)的幾點(diǎn)考慮
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/07/03 10:57:12 AM
 
關(guān)于復(fù)方抗生素研發(fā)及評價(jià)的幾點(diǎn)考慮
臨床組 王 濤

細(xì)菌耐藥是細(xì)菌屈從于抗生素的選擇性壓力而得以延續(xù)的一種自然選擇，這種耐藥性既可以在細(xì)菌間傳播,，又能在全世界范圍內(nèi)播散,，由耐藥菌株引起的感染常常是難治性的，甚或是致死性的,，所以研究細(xì)菌的耐藥趨勢與新的抗菌手段，已成為人類保護(hù)自己生存的一個(gè)長期乃至永恒的話題,。
β內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)用最為普遍,，相應(yīng)地，針對耐藥菌株的該類抗生素的開發(fā)也一直是抗生素開發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)亮點(diǎn),。自1999年至今,，各國首次應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類抗生素共18種，其中有頭孢菌素14種,，碳青霉素烯2種,，青霉烯1種，與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑1種,。與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方抗生素（以下簡稱復(fù)方抗生素）的研究在世界范圍內(nèi)并非主流,，但在我國該類抗生素的研究卻異常地活躍。現(xiàn)結(jié)合國外藥效學(xué)研究進(jìn)展,，在拆分國外復(fù)方抗生素研究的基礎(chǔ)上,，對國內(nèi)復(fù)方抗生素開發(fā)的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并提出我們的幾點(diǎn)看法,。

一,、復(fù)方抗生素國外、國內(nèi)現(xiàn)狀
以克拉維酸鉀,、舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉為關(guān)鍵詞,，分別查詢57版PDR及Micromedex數(shù)據(jù)庫，獲國外以下與克拉維酸鉀,、舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉三種β內(nèi)酰胺酶抑制劑組方的5種復(fù)方抗生素（具體見表1）,。
查詢國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心局域網(wǎng)以及《國家新藥注冊數(shù)據(jù)》(1985～2002),獲國內(nèi)與三種β內(nèi)酰胺酶抑制劑組方的7種復(fù)方類抗生素（具體見表2）。
國內(nèi)組方開發(fā)較為活躍,，目前申報(bào)的大部分為針對超廣譜酶穩(wěn)定的三代頭孢菌素（如頭孢他定,、頭孢噻肟,、頭孢曲松等）的復(fù)方。

表1,、國外β內(nèi)酰胺類復(fù)方抗生素上市情況 
  β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方 商品名 開發(fā)商
舒巴坦  
阿莫西林鈉舒巴坦鈉
（2:1） UNASYN Pfizer
頭孢哌酮舒巴坦鈉
（2:1,、1：1） SULPERAZONE Pfizer（THAI、HK）
他唑巴坦  
哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（8:1） ZOSYN Wyeth-Ayerst
克拉維酸  
阿莫西林克拉維酸鈉片
（2:1,、4:1,、7:1）
阿莫西林克拉維酸鈉咀嚼片（4:1、7:1）
阿莫西林克拉維酸鈉顆粒劑（4:1,、7:1）
阿莫西林克拉維酸鈉ES-600（14:1） AUGMENTIN  GlaxoSmithKline
替卡西林克拉維酸
（30: 1） TIMENTIN GlaxoSmithKline

表2,、國內(nèi)β內(nèi)酰胺類復(fù)方抗生素上市情況

β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方 獲準(zhǔn)生產(chǎn)的復(fù)方品種數(shù)量
舒巴坦  21
阿莫西林鈉舒巴坦鈉 
頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 
氨芐青霉素舒巴坦鈉 
哌拉西林鈉舒巴坦鈉 
美洛西林鈉舒巴坦鈉 
他唑巴坦 7
哌拉西林鈉舒巴坦鈉 
克拉維酸 24
阿莫西林克拉維酸鉀 

二、復(fù)方抗生素開發(fā)的前提
復(fù)方抗生素開發(fā)考慮的首要問題是了解單藥敏感菌譜以及耐藥現(xiàn)狀,。經(jīng)對國外開發(fā)的β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方進(jìn)行分析,，發(fā)現(xiàn)阿莫西林、替卡西林,、哌拉西林等單藥對β-內(nèi)酰胺酶極不穩(wěn)定,，與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方后，可將抗菌譜拓展到產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌,；三代頭孢菌素以對革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定為標(biāo)志,，一般對腸桿菌科、奈瑟菌,、流感嗜血桿菌具有抗菌活性,。但頭孢哌酮雖為三代頭孢菌素，但對革蘭陰性菌質(zhì)粒轉(zhuǎn)導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,，對腸桿菌科菌的抗菌活性不如其他三代頭孢菌素,，所以國外以頭孢哌酮為組方對象以克服其對質(zhì)粒轉(zhuǎn)導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的不穩(wěn)定性。
該類抗生素開發(fā)考慮的第二個(gè)問題為洞悉耐藥機(jī)制,。該類抗生素主要耐藥機(jī)制包括細(xì)胞壁通透性降低,、與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）親和力與結(jié)合率降低、產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,，以及細(xì)菌自溶酶缺乏,。其中最為重要、研究也最為深入的是β-內(nèi)酰胺酶,。根據(jù)Bush分類法,，將β-內(nèi)酰胺酶分成五類：1、CEP-N酶（頭孢菌素酶）,，能水解頭孢菌素,，對青霉素水解作用很弱，不能被棒酸等抑制,；2,、PEN-Y酶（青霉素酶）,，主要水解青霉素，能被棒酸（克拉維酸）所抑制,；3,、BSD-Y酶（廣譜酶），能水解青霉素類和頭孢菌素類,，能被克拉維酸抑制,；4、EBS-Y酶（超廣譜酶）,，能水解耐酶的頭孢菌素,、單酰胺菌素等，能被克拉維酸,、舒巴坦所抑制,；5、金屬酶（金屬β-內(nèi)酰胺酶）,，能水解包括碳青霉烯類的一大類β-內(nèi)酰胺類抗菌素,，對酶抑制劑敏感性差。根據(jù)以上分類可有如下提示：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑只能抑制某些β-內(nèi)酰胺酶,。
綜上，此類抗生素復(fù)方開發(fā)的前提是：1,、耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株引起的感染成為臨床急需解決的問題,；2、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能有效地抑制耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株,。在此基礎(chǔ)上,，還應(yīng)考慮抗生素與酶抑制劑的PK、PD問題（詳見后述）,。除頭孢哌酮外,，由于三代頭孢類抗生素對超廣譜酶大部分比較穩(wěn)定，所以不應(yīng)鼓勵(lì)和引導(dǎo)企業(yè)在行之有效的三代頭孢類抗生素基礎(chǔ)之上開發(fā)新的復(fù)方,。過早使用酶抑制劑將助長抗生素濫用,，促進(jìn)耐藥菌株的產(chǎn)生，還可造成資源浪費(fèi),。

三,、抗生素開發(fā)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）考慮
微生物學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)（PK）結(jié)合，即為要考察的藥效學(xué)（PD）,，主要藥效學(xué)參數(shù)包括：AUC/MIC,、Cmax/MIC、T（藥物濃度維持在MIC以上所持續(xù)的時(shí)間）>MIC,。用于確定劑量與抗菌活性的關(guān)系,。
抗生素分兩大類,，一類為濃度依賴型，一為時(shí)間依賴型,。濃度依賴型藥效學(xué)參數(shù)為：AUC/MIC,、Cmax/MIC；時(shí)間依賴型藥學(xué)參數(shù)為T>MIC,，一般要求維持在MIC以上時(shí)間超過給藥間隔的40%（青霉素類）至50%（頭孢類）,。血清濃度達(dá)到MIC值的4～5倍，其殺菌作用即處于飽和狀態(tài),，增加給藥劑量一般不改善療效,。
臨床研究和臨床實(shí)際中PK/PD的目標(biāo)
PK/PD在抗生素開發(fā)的全過程都具有重要的作用，動(dòng)物的PK/PD有利于早期化合物篩選,，而人體的PK/PD研究則是整個(gè)臨床研究的杠桿,，在此僅就與臨床研究或臨床實(shí)踐直接相關(guān)的后者進(jìn)行討論：
在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中：1,、可前瞻性確定有效性,，根據(jù)PK/PD可推測出每日的用藥劑量和用藥間隔，使治療可能達(dá)到最佳化,；2,、有助于了解重要靶器官的藥物攝入特征以及用藥方案對靶器官的影響，使不良反應(yīng)最小化,；3,、能提示如何降低低劑量或/和超過敏感斷點(diǎn)的引起耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)菌高殺死率不僅能獲得好的臨床療效,，同時(shí)也意味著能有效降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn),，所以針對不同感染推薦合適的用藥劑量是綜合策略的重要組成部分。
在Ⅲ期臨床研究中：能更好地理解臨床/微生物學(xué)結(jié)果,。
在整個(gè)抗生素開發(fā)過程中：由于對PK/PD認(rèn)識(shí)的深入,，使得抗生素的開發(fā)程序更具有理性和系統(tǒng)性。
在臨床實(shí)踐中,，依據(jù)PK/PD可以優(yōu)化已上市藥物的推薦劑量,，如氨基苷類藥物即依據(jù)PK/PD將其用法用量修改為每日一次。

四,、復(fù)方抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)考慮
（1）抗生素與酶抑制劑人體藥代動(dòng)力學(xué)的同步性
復(fù)方抗生素為時(shí)間依賴性抗生素,，開發(fā)應(yīng)遵循時(shí)間依賴性抗生素的一般規(guī)律，即要求血清濃度大于最低抑菌濃度（T>MIC）,，持續(xù)時(shí)間超過一定的給藥間隔,。由于復(fù)方的特殊性，要考慮二者的藥代動(dòng)力學(xué)有很好的同步性，具體為：一為有效的比例譜,；二為組織內(nèi)有效的濃度,；三為有效濃度所持續(xù)的時(shí)間。國外開發(fā)出的阿莫西林,、哌拉西林,、替卡西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方的分布容積、消除速率以及在感染部位的分布都有較好的同步性,，而頭孢哌酮與舒巴坦藥代動(dòng)力學(xué)同步性較差,，但國外在開發(fā)該品時(shí)舒巴坦的所需的量相對其他開發(fā)出的復(fù)方制劑要高，以此來彌補(bǔ)其分布的不同步性,。
（2）藥代動(dòng)力學(xué)研究中對照藥的技術(shù)要求
在藥代動(dòng)力學(xué)研究中重點(diǎn)關(guān)注抗生素和酶抑制劑在組織和體液中分布情況以及與血漿濃度的關(guān)系,，為進(jìn)一步確定本品的適應(yīng)癥、劑量等提供依據(jù),。所以比較藥代動(dòng)力學(xué)研究中應(yīng)關(guān)注對照藥的選擇,，既要考慮β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對單藥的影響，又要考慮到單藥對β-內(nèi)酰胺抑制劑的影響,，所以在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí),，抗生素單藥與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑最好均作為對照藥。
（3）復(fù)方抗生素劑量及用藥間隔的確定
復(fù)方抗生素在不被水解的情況下發(fā)揮其抗菌作用的前提是β內(nèi)酰胺酶抑制劑與細(xì)菌的β內(nèi)酰胺酶競爭性不可逆的結(jié)合,，而細(xì)菌繁殖在短時(shí)間內(nèi)以幾何級(jí)數(shù)增長,，所以對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的絕對量應(yīng)有一定要求，過低不能有效結(jié)合細(xì)菌,，過多會(huì)有一定的毒副作用,。
在體外微生物學(xué)研究中，抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的比例應(yīng)有一個(gè)合適的比例譜,，將人體藥代動(dòng)力學(xué)研究中的兩者的組織分布結(jié)果與體外研究中相應(yīng)比例的復(fù)方的微生物學(xué)研究結(jié)果比較，來推測給藥的比例是否為最佳比例,，該劑量是否為最佳劑量,，并據(jù)此進(jìn)行調(diào)整。
在確定最佳劑量后,，根據(jù)時(shí)間依賴性抗生素的藥效學(xué)參數(shù)T>MIC的技術(shù)要求,，設(shè)置給藥間隔，通常敏感斷點(diǎn)以上持續(xù)時(shí)間超過給藥間隔的40%至50%,。
綜上,，復(fù)方抗生素用藥劑量及間隔應(yīng)有充分的藥效學(xué)依據(jù)（藥代動(dòng)力學(xué)、微生物學(xué)以及時(shí)間依賴性抗生素的特點(diǎn)）,，而國內(nèi)根據(jù)耐受性結(jié)果來推薦臨床用藥劑量沒有依據(jù),。

五、復(fù)方抗生素適應(yīng)癥定位
病原學(xué)定位：國外阿莫西林鈉舒巴坦鈉、替卡西林克拉維酸的適應(yīng)癥為：僅用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的感染,，也可用于對單藥敏感菌株引起的感染,，在用于由對單藥敏感菌和單藥耐藥復(fù)方敏感菌引起的混合感染時(shí)，不需要加用其他抗生素,。哌拉西林他唑巴坦的適應(yīng)癥為：僅用于對哌拉西林單藥耐藥,、對復(fù)方敏感的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的感染，也可用于對單藥敏感菌株引起的感染,，在用于由對單藥敏感菌和單藥耐藥復(fù)方敏感菌引起的混合感染時(shí),，不需要加用其他抗生素。
鑒于復(fù)方抗生素的立題旨為解決β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥問題,，所以其臨床研究適應(yīng)癥應(yīng)定位于對β內(nèi)酰胺類抗生素單藥耐藥而對復(fù)方抗生素敏感的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的致病菌引起的感染,。復(fù)方的抗菌譜包括對β內(nèi)酰胺類抗生素單藥敏感的菌譜和對單藥耐藥而對復(fù)方敏感的菌譜。但由于復(fù)方均為在已上市的β內(nèi)酰胺類抗生素單藥基礎(chǔ)之上組方,，而單藥對單藥敏感菌譜的抗菌作用業(yè)已經(jīng)證實(shí),，而且即使增加酶抑制劑也不明顯增加其抗菌活性。如將單藥敏感菌譜納入臨床研究就不能確切評價(jià)復(fù)方對單藥耐藥菌的療效,。更由于復(fù)方濫用于單藥敏感菌譜會(huì)產(chǎn)生更大的選擇性壓力,，因此不主張復(fù)方抗生素用于對單藥敏感的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的感染。
感染部位定位：感染部位要求應(yīng)滿足以下兩點(diǎn)：1,、抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)有良好的同步性,；2、兩者協(xié)同的有效抗菌濃度持續(xù)的時(shí)間超過用藥間隔的40%,。

六,、小結(jié)
復(fù)方類抗生素的開發(fā)應(yīng)遵循其自身的規(guī)律，僅當(dāng)耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株引起的感染成為臨床急需解決的問題,，且β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能有效地抑制耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株時(shí),，才有開發(fā)此類抗生素的前提?？股亻_發(fā)屬系統(tǒng)研究,，每一環(huán)節(jié)都是前一環(huán)的延伸和下一環(huán)節(jié)的基礎(chǔ)，因此,，在對該類藥物進(jìn)行綜合和系統(tǒng)評價(jià)時(shí),，會(huì)非常關(guān)注以下幾個(gè)方面的問題：
1、耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株引起的感染是否已成為臨床急需解決的問題,；
2,、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能否有效地抑制耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株；
3,、PK/PD是抗生素開發(fā)的杠桿,，其在抗生素開發(fā)全過程中的作用,；
4、提醒研發(fā)單位注意：不能將人體耐受性結(jié)果作為臨床劑量的推薦依據(jù),，應(yīng)結(jié)合微生物學(xué)以及藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果進(jìn)行藥效學(xué)評價(jià),，提供給臨床研究合適的用藥劑量及用藥間隔；
5,、該類抗生素在進(jìn)行臨床療效評價(jià)時(shí),，所關(guān)注重點(diǎn)是對單藥耐藥、對復(fù)方敏感的產(chǎn)酶菌引起的感染的療效,。