關于復方抗生素研發(fā)及評價的幾點考慮
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/07/03 10:57:12 AM
 
關于復方抗生素研發(fā)及評價的幾點考慮
臨床組 王 濤

細菌耐藥是細菌屈從于抗生素的選擇性壓力而得以延續(xù)的一種自然選擇,，這種耐藥性既可以在細菌間傳播,，又能在全世界范圍內播散,，由耐藥菌株引起的感染常常是難治性的,，甚或是致死性的,，所以研究細菌的耐藥趨勢與新的抗菌手段，已成為人類保護自己生存的一個長期乃至永恒的話題,。
β內酰胺類抗生素應用最為普遍，相應地,，針對耐藥菌株的該類抗生素的開發(fā)也一直是抗生素開發(fā)領域的一個亮點,。自1999年至今，各國首次應用的β-內酰胺類抗生素共18種,，其中有頭孢菌素14種,，碳青霉素烯2種，青霉烯1種,，與β-內酰胺酶抑制劑復合劑1種,。與β-內酰胺酶抑制劑組成的復方抗生素（以下簡稱復方抗生素）的研究在世界范圍內并非主流，但在我國該類抗生素的研究卻異常地活躍。現結合國外藥效學研究進展,，在拆分國外復方抗生素研究的基礎上,，對國內復方抗生素開發(fā)的現狀進行分析，并提出我們的幾點看法,。

一,、復方抗生素國外,、國內現狀
以克拉維酸鉀,、舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉為關鍵詞，分別查詢57版PDR及Micromedex數據庫,，獲國外以下與克拉維酸鉀,、舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉三種β內酰胺酶抑制劑組方的5種復方抗生素（具體見表1）。
查詢國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心局域網以及《國家新藥注冊數據》(1985～2002),獲國內與三種β內酰胺酶抑制劑組方的7種復方類抗生素（具體見表2）,。
國內組方開發(fā)較為活躍,，目前申報的大部分為針對超廣譜酶穩(wěn)定的三代頭孢菌素（如頭孢他定、頭孢噻肟,、頭孢曲松等）的復方,。

表1、國外β內酰胺類復方抗生素上市情況 
  β內酰胺酶抑制劑復方 商品名 開發(fā)商
舒巴坦  
阿莫西林鈉舒巴坦鈉
（2:1） UNASYN Pfizer
頭孢哌酮舒巴坦鈉
（2:1,、1：1） SULPERAZONE Pfizer（THAI,、HK）
他唑巴坦  
哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（8:1） ZOSYN Wyeth-Ayerst
克拉維酸  
阿莫西林克拉維酸鈉片
（2:1、4:1,、7:1）
阿莫西林克拉維酸鈉咀嚼片（4:1,、7:1）
阿莫西林克拉維酸鈉顆粒劑（4:1、7:1）
阿莫西林克拉維酸鈉ES-600（14:1） AUGMENTIN  GlaxoSmithKline
替卡西林克拉維酸
（30: 1） TIMENTIN GlaxoSmithKline

表2,、國內β內酰胺類復方抗生素上市情況

β內酰胺酶抑制劑復方 獲準生產的復方品種數量
舒巴坦  21
阿莫西林鈉舒巴坦鈉 
頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 
氨芐青霉素舒巴坦鈉 
哌拉西林鈉舒巴坦鈉 
美洛西林鈉舒巴坦鈉 
他唑巴坦 7
哌拉西林鈉舒巴坦鈉 
克拉維酸 24
阿莫西林克拉維酸鉀 

二,、復方抗生素開發(fā)的前提
復方抗生素開發(fā)考慮的首要問題是了解單藥敏感菌譜以及耐藥現狀。經對國外開發(fā)的β-內酰胺類抗生素復方進行分析,，發(fā)現阿莫西林,、替卡西林、哌拉西林等單藥對β-內酰胺酶極不穩(wěn)定,，與β-內酰胺酶抑制劑組成復方后,，可將抗菌譜拓展到產β-內酰胺酶的細菌；三代頭孢菌素以對革蘭氏陰性菌產生的β-內酰胺酶穩(wěn)定為標志,，一般對腸桿菌科、奈瑟菌,、流感嗜血桿菌具有抗菌活性,。但頭孢哌酮雖為三代頭孢菌素，但對革蘭陰性菌質粒轉導的β-內酰胺酶不穩(wěn)定,，對腸桿菌科菌的抗菌活性不如其他三代頭孢菌素,，所以國外以頭孢哌酮為組方對象以克服其對質粒轉導的β-內酰胺酶的不穩(wěn)定性。
該類抗生素開發(fā)考慮的第二個問題為洞悉耐藥機制,。該類抗生素主要耐藥機制包括細胞壁通透性降低,、與青霉素結合蛋白（PBPs）親和力與結合率降低、產生β-內酰胺酶,，以及細菌自溶酶缺乏,。其中最為重要、研究也最為深入的是β-內酰胺酶,。根據Bush分類法，將β-內酰胺酶分成五類：1,、CEP-N酶（頭孢菌素酶）,，能水解頭孢菌素，對青霉素水解作用很弱,，不能被棒酸等抑制；2,、PEN-Y酶（青霉素酶）,，主要水解青霉素，能被棒酸（克拉維酸）所抑制,；3,、BSD-Y酶（廣譜酶），能水解青霉素類和頭孢菌素類,，能被克拉維酸抑制,；4,、EBS-Y酶（超廣譜酶）,，能水解耐酶的頭孢菌素、單酰胺菌素等,，能被克拉維酸,、舒巴坦所抑制；5,、金屬酶（金屬β-內酰胺酶），能水解包括碳青霉烯類的一大類β-內酰胺類抗菌素,，對酶抑制劑敏感性差,。根據以上分類可有如下提示：β-內酰胺酶抑制劑只能抑制某些β-內酰胺酶,。
綜上，此類抗生素復方開發(fā)的前提是：1,、耐藥的產β-內酰胺酶菌株引起的感染成為臨床急需解決的問題,；2、β-內酰胺酶抑制劑能有效地抑制耐藥的產β-內酰胺酶菌株,。在此基礎上,，還應考慮抗生素與酶抑制劑的PK、PD問題（詳見后述）,。除頭孢哌酮外,，由于三代頭孢類抗生素對超廣譜酶大部分比較穩(wěn)定，所以不應鼓勵和引導企業(yè)在行之有效的三代頭孢類抗生素基礎之上開發(fā)新的復方,。過早使用酶抑制劑將助長抗生素濫用,，促進耐藥菌株的產生，還可造成資源浪費,。

三,、抗生素開發(fā)的藥代動力學/藥效學（PK/PD）考慮
微生物學與藥代動力學（PK）結合，即為要考察的藥效學（PD）,，主要藥效學參數包括：AUC/MIC,、Cmax/MIC、T（藥物濃度維持在MIC以上所持續(xù)的時間）>MIC,。用于確定劑量與抗菌活性的關系。
抗生素分兩大類,，一類為濃度依賴型,，一為時間依賴型。濃度依賴型藥效學參數為：AUC/MIC,、Cmax/MIC,；時間依賴型藥學參數為T>MIC，一般要求維持在MIC以上時間超過給藥間隔的40%（青霉素類）至50%（頭孢類）,。血清濃度達到MIC值的4～5倍,，其殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療效,。
臨床研究和臨床實際中PK/PD的目標
PK/PD在抗生素開發(fā)的全過程都具有重要的作用,，動物的PK/PD有利于早期化合物篩選，而人體的PK/PD研究則是整個臨床研究的杠桿,，在此僅就與臨床研究或臨床實踐直接相關的后者進行討論：
在Ⅰ,、Ⅱ期臨床研究中：1、可前瞻性確定有效性,，根據PK/PD可推測出每日的用藥劑量和用藥間隔,，使治療可能達到最佳化,；2、有助于了解重要靶器官的藥物攝入特征以及用藥方案對靶器官的影響,，使不良反應最小化,；3、能提示如何降低低劑量或/和超過敏感斷點的引起耐藥的風險,。細菌高殺死率不僅能獲得好的臨床療效,，同時也意味著能有效降低耐藥的風險，所以針對不同感染推薦合適的用藥劑量是綜合策略的重要組成部分,。
在Ⅲ期臨床研究中：能更好地理解臨床/微生物學結果,。
在整個抗生素開發(fā)過程中：由于對PK/PD認識的深入，使得抗生素的開發(fā)程序更具有理性和系統性,。
在臨床實踐中,，依據PK/PD可以優(yōu)化已上市藥物的推薦劑量，如氨基苷類藥物即依據PK/PD將其用法用量修改為每日一次,。

四,、復方抗生素的藥代動力學/藥效動力學考慮
（1）抗生素與酶抑制劑人體藥代動力學的同步性
復方抗生素為時間依賴性抗生素，開發(fā)應遵循時間依賴性抗生素的一般規(guī)律,，即要求血清濃度大于最低抑菌濃度（T>MIC）,，持續(xù)時間超過一定的給藥間隔。由于復方的特殊性,，要考慮二者的藥代動力學有很好的同步性,，具體為：一為有效的比例譜；二為組織內有效的濃度,；三為有效濃度所持續(xù)的時間,。國外開發(fā)出的阿莫西林、哌拉西林,、替卡西林與β-內酰胺酶抑制劑組成的復方的分布容積,、消除速率以及在感染部位的分布都有較好的同步性，而頭孢哌酮與舒巴坦藥代動力學同步性較差,，但國外在開發(fā)該品時舒巴坦的所需的量相對其他開發(fā)出的復方制劑要高,，以此來彌補其分布的不同步性。
（2）藥代動力學研究中對照藥的技術要求
在藥代動力學研究中重點關注抗生素和酶抑制劑在組織和體液中分布情況以及與血漿濃度的關系,，為進一步確定本品的適應癥,、劑量等提供依據。所以比較藥代動力學研究中應關注對照藥的選擇,，既要考慮β-內酰胺酶抑制劑對單藥的影響,，又要考慮到單藥對β-內酰胺抑制劑的影響，所以在進行藥代動力學研究時，抗生素單藥與β-內酰胺酶抑制劑最好均作為對照藥,。
（3）復方抗生素劑量及用藥間隔的確定
復方抗生素在不被水解的情況下發(fā)揮其抗菌作用的前提是β內酰胺酶抑制劑與細菌的β內酰胺酶競爭性不可逆的結合,，而細菌繁殖在短時間內以幾何級數增長，所以對β-內酰胺酶抑制劑的絕對量應有一定要求,，過低不能有效結合細菌，過多會有一定的毒副作用,。
在體外微生物學研究中,，抗生素與β-內酰胺酶抑制劑的比例應有一個合適的比例譜，將人體藥代動力學研究中的兩者的組織分布結果與體外研究中相應比例的復方的微生物學研究結果比較,，來推測給藥的比例是否為最佳比例,，該劑量是否為最佳劑量，并據此進行調整,。
在確定最佳劑量后,，根據時間依賴性抗生素的藥效學參數T>MIC的技術要求，設置給藥間隔,，通常敏感斷點以上持續(xù)時間超過給藥間隔的40%至50%,。
綜上，復方抗生素用藥劑量及間隔應有充分的藥效學依據（藥代動力學,、微生物學以及時間依賴性抗生素的特點）,，而國內根據耐受性結果來推薦臨床用藥劑量沒有依據。

五,、復方抗生素適應癥定位
病原學定位：國外阿莫西林鈉舒巴坦鈉,、替卡西林克拉維酸的適應癥為：僅用于產β-內酰胺酶細菌引起的感染，也可用于對單藥敏感菌株引起的感染,，在用于由對單藥敏感菌和單藥耐藥復方敏感菌引起的混合感染時,，不需要加用其他抗生素。哌拉西林他唑巴坦的適應癥為：僅用于對哌拉西林單藥耐藥,、對復方敏感的產β-內酰胺酶細菌引起的感染,，也可用于對單藥敏感菌株引起的感染，在用于由對單藥敏感菌和單藥耐藥復方敏感菌引起的混合感染時,，不需要加用其他抗生素,。
鑒于復方抗生素的立題旨為解決β內酰胺類抗生素耐藥問題，所以其臨床研究適應癥應定位于對β內酰胺類抗生素單藥耐藥而對復方抗生素敏感的產β內酰胺酶的致病菌引起的感染,。復方的抗菌譜包括對β內酰胺類抗生素單藥敏感的菌譜和對單藥耐藥而對復方敏感的菌譜,。但由于復方均為在已上市的β內酰胺類抗生素單藥基礎之上組方，而單藥對單藥敏感菌譜的抗菌作用業(yè)已經證實,，而且即使增加酶抑制劑也不明顯增加其抗菌活性,。如將單藥敏感菌譜納入臨床研究就不能確切評價復方對單藥耐藥菌的療效。更由于復方濫用于單藥敏感菌譜會產生更大的選擇性壓力,，因此不主張復方抗生素用于對單藥敏感的產β-內酰胺酶細菌引起的感染,。
感染部位定位：感染部位要求應滿足以下兩點：1,、抗生素與β-內酰胺酶抑制劑藥代動力學有良好的同步性；2,、兩者協同的有效抗菌濃度持續(xù)的時間超過用藥間隔的40%,。

六、小結
復方類抗生素的開發(fā)應遵循其自身的規(guī)律,，僅當耐藥的產β-內酰胺酶菌株引起的感染成為臨床急需解決的問題,，且β-內酰胺酶抑制劑能有效地抑制耐藥的產β-內酰胺酶菌株時，才有開發(fā)此類抗生素的前提,?？股亻_發(fā)屬系統研究，每一環(huán)節(jié)都是前一環(huán)的延伸和下一環(huán)節(jié)的基礎,，因此,，在對該類藥物進行綜合和系統評價時，會非常關注以下幾個方面的問題：
1,、耐藥的產β-內酰胺酶菌株引起的感染是否已成為臨床急需解決的問題,；
2、β-內酰胺酶抑制劑能否有效地抑制耐藥的產β-內酰胺酶菌株,；
3,、PK/PD是抗生素開發(fā)的杠桿，其在抗生素開發(fā)全過程中的作用,；
4,、提醒研發(fā)單位注意：不能將人體耐受性結果作為臨床劑量的推薦依據，應結合微生物學以及藥代動力學結果進行藥效學評價,，提供給臨床研究合適的用藥劑量及用藥間隔,；
5、該類抗生素在進行臨床療效評價時,，所關注重點是對單藥耐藥,、對復方敏感的產酶菌引起的感染的療效。