關(guān)于緩控釋制劑的生物利用度（或生物等效性）研究
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/07/02 01:14:19 PM
 
關(guān)于緩控釋制劑的生物利用度（或生物等效性）研究
臨床組 高晨燕

《藥品注冊管理辦法》頒布實(shí)施已經(jīng)7個(gè)月,，對其中關(guān)于速、緩,、控釋制劑人體藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求有如下學(xué)習(xí)體會(huì)：
藥代動(dòng)力學(xué)研究,，應(yīng)該包括化合物進(jìn)入體內(nèi)的釋放吸收過程、該化合物（和/或代謝產(chǎn)物）在體內(nèi)的分布,、代謝和排泄的全過程,。在針對緩控釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，我們注意到,，緩控釋制劑實(shí)際上只是改變了藥物在體內(nèi)的釋放過程,，從而影響到藥物的吸收，而已經(jīng)吸收的藥物在體內(nèi)的分布,、代謝和排泄過程,，不會(huì)因吸收過程的改變而有大的改變。因此研究緩控釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),，實(shí)際上是研究該制劑在人體的吸收特點(diǎn),，即生物利用度研究。

在已經(jīng)上市的速釋,、緩釋,、控釋制劑中，緩釋制劑開發(fā)的數(shù)量遠(yuǎn)大于另外兩種制劑。從對大部分緩釋制劑的分析中可以看到,，各產(chǎn)品的開發(fā)在多方面存在差異,，如立題依據(jù)各不相同、主要活性成分不同,、制劑背景不同,、臨床需求不同等，因此該類制劑的生物利用度研究雖然有很多相似或相同之處,，同時(shí)也存在一定的差異,，其區(qū)別以參比制劑的選擇和給藥劑量的設(shè)置最為突出,。根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)立題依據(jù)的不同以及試驗(yàn)?zāi)康牡牟顒e,，所需完成的試驗(yàn)、試驗(yàn)中所選擇的參比制劑以及用藥劑量的選擇都會(huì)有所不同,?！端幤纷怨芾磙k法》中，對屬于注冊分類五的速,、緩,、控釋制劑藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求為“應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對比研究”，與1999年頒布的《新藥審批辦法》相比,，恰恰取消了對參比制劑的固定要求,。

㈠.單次給藥的生物利用度（生物等效性）研究：
一般而言，單次給藥研究的目的有兩個(gè)：其一,，與已經(jīng)上市的同品種緩控釋制劑比較,，所仿制的產(chǎn)品與被仿者在空腹?fàn)顟B(tài)下服用相同劑量時(shí)，兩者吸收速度和吸收程度是否生物等效,；其二,，與相同劑量的常釋制劑相比，所開發(fā)的新的緩控釋制劑是否具有緩控釋特性,?？梢姡捎谏鲜鰞煞N試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌?，所選擇的參比制劑也不同,，從試驗(yàn)結(jié)果所得到的信息和所能夠得出的結(jié)論也就有所不同。在實(shí)際工作中,，一般可根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)的立題依據(jù)以及產(chǎn)品的背景資料來確定參比制劑如何選擇,、如何通過試驗(yàn)來為產(chǎn)品的立題提供試驗(yàn)依據(jù)。

㈡.多次給藥的生物利用度研究：
對于多次給藥的生物利用度研究,，其目的是通過多次連續(xù)用藥,，觀察血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的過程及其結(jié)果，以比較所開發(fā)的緩控釋制劑在擬定的用藥方案下與參比制劑的常規(guī)用法在藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平和波動(dòng)情況等方面的異同,。一般而言,，其參比制劑應(yīng)選擇常釋制劑或其他已經(jīng)上市的、與所開發(fā)產(chǎn)品具有不同釋放特性的產(chǎn)品,。如所開發(fā)為24小時(shí)緩釋制劑,，其參比制劑則可選擇常釋制劑或12小時(shí)緩釋制劑。而受試制劑和參比制劑每次用藥的劑量和每日用藥的次數(shù),，則應(yīng)該按照各自臨床用藥的方案來制訂,，但兩者每日用藥總量通常應(yīng)該是相同的。通過連續(xù)多日服藥,，對血藥濃度情況的觀察,，來評(píng)價(jià)緩控釋制劑的特點(diǎn)。

㈢.個(gè)性化的考慮：
如前所述,，對于所開發(fā)的緩控釋制劑,，究竟應(yīng)該進(jìn)行哪些試驗(yàn)、選擇什么樣的參比制劑,、達(dá)到哪些試驗(yàn)?zāi)康?，主要取決于立題依據(jù)、藥品的背景資料,、已經(jīng)上市的相同活性成分的其他劑型等,。如下試按藥品開發(fā)的不同背景情況分別進(jìn)行分析：

1．仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的緩釋制劑：
對于仿制已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)的緩控釋制劑，從產(chǎn)品開發(fā)的科學(xué)性分析,，其所需進(jìn)行的相關(guān)研究的目的只有一個(gè),，即證明所開發(fā)產(chǎn)品與被仿制產(chǎn)品具有生物等效性，不言而喻,，其參比制劑只能選擇被仿制產(chǎn)品,，兩者給藥劑量也必須相同。從法規(guī)要求的角度分析,，由于該類緩控釋制劑的開發(fā)已經(jīng)不屬于注冊分類五的范圍（屬于注冊分類六）,，因此，只需按照對注冊分類六的要求完成生物等效性試驗(yàn),。

2.仿制國外已經(jīng)上市的緩控釋制劑：
仿制在國外已經(jīng)上市的緩控釋制劑時(shí),，由于考慮到國內(nèi)尚無同品種開發(fā)上市，因此在進(jìn)行人體生物利用度研究時(shí),，則需要達(dá)到兩個(gè)目的：一是通過試驗(yàn)證明所開發(fā)產(chǎn)品的緩控釋特性,；二是要證明所開發(fā)的緩控釋制劑在藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平以及血藥濃度的波動(dòng)等方面與國內(nèi)已經(jīng)上市的制劑的差別,。因此,，該類產(chǎn)品的開發(fā)需要完成單次和多次給藥的生物利用度研究。

要完成上述試驗(yàn)，達(dá)到試驗(yàn)所預(yù)期的目的,，參比制劑的選擇成為關(guān)鍵,。理論上，參比制劑有兩種選擇：1）以國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品為參比,；2）以國內(nèi)已經(jīng)上市的常釋制劑（或具有不同釋放特點(diǎn)的產(chǎn)品）作參比,。

選擇國外上市的緩控釋制劑作為參比制劑，其目的在于通過試驗(yàn)可以證明我們所開發(fā)的產(chǎn)品與國外產(chǎn)品在體內(nèi)釋放,、吸收過程中的異同,，兩者是否具有相同的緩控釋特性。然而,，從另一角度考慮,，這種選擇又有不現(xiàn)實(shí)的一面：首先，由于國外產(chǎn)品尚未進(jìn)口,，以某種途徑所得到的樣品的合法性將被置疑,，換言之，國外產(chǎn)品要在中國用于人體試驗(yàn),，需要按照有關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行申報(bào)、審批后才可進(jìn)行,。其二,，由于國外產(chǎn)品尚未合法進(jìn)口中國，其在國人臨床應(yīng)用的安全有效性尚未得到確認(rèn),，該產(chǎn)品如要進(jìn)口,，還尚需完成相應(yīng)的臨床研究，因此,，該產(chǎn)品在獲得合法的進(jìn)口許可前,，尚不具備作為臨床研究參比制劑的資格。

相對而言,，選擇國內(nèi)已經(jīng)上市的具有不同釋放特點(diǎn)的產(chǎn)品為參比制劑,，可能更具有可行性。首先,，通過單次給藥的對比試驗(yàn),，了解所開發(fā)產(chǎn)品的緩控釋特點(diǎn)，再通過多次給藥的對比研究,，了解在擬采用的臨床給藥方案下,，藥品的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平,、血藥濃度波動(dòng)情況等,，為進(jìn)一步的臨床研究提供依據(jù)，也為對產(chǎn)品特性的評(píng)價(jià)提供了試驗(yàn)依據(jù)。當(dāng)然,，上述研究不能證明我們所開發(fā)的產(chǎn)品與國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品在人體使用后是否具有相同的釋放和吸收特點(diǎn),，但針對所開發(fā)產(chǎn)品所進(jìn)行的臨床前基礎(chǔ)研究和動(dòng)物試驗(yàn)，以及國外產(chǎn)品的相關(guān)文獻(xiàn)資料對于我們的研制和審評(píng)工作是相當(dāng)有價(jià)值的,。同時(shí)我們通過單次,、多次給藥的生物利用度研究，證明了所開發(fā)產(chǎn)品的緩控釋特性,，并通過后續(xù)的至少100對的臨床研究,，來證明該產(chǎn)品的安全有效性。

3.首創(chuàng)的緩控釋制劑：
國內(nèi)首創(chuàng)的緩控釋制劑,，與上述兩種開發(fā)背景的產(chǎn)品的區(qū)別,，在于并無國內(nèi)外已經(jīng)上市產(chǎn)品作為參考，因此在立題方面則需要相當(dāng)充分的依據(jù),，需要充分闡述開發(fā)緩控釋制劑在臨床方面的必要性,，如對疾病控制的需求、降低不良反應(yīng)的需要等,，以及在制劑學(xué)方面的可行性,。

既然是首創(chuàng)的緩控釋制劑，則肯定沒有相同釋放特點(diǎn)的產(chǎn)品可作為參比制劑,，因此也只有選擇不同釋放特點(diǎn)的制劑作為參比制劑來證明所開發(fā)產(chǎn)品的緩控釋特性和穩(wěn)態(tài)血藥濃度的狀況,，在這方面，無論是首創(chuàng)的制劑還是仿制國外上市產(chǎn)品,，所需要完成的工作和這些工作要達(dá)到的目的是相同的,。

以上僅為本人在學(xué)習(xí)和執(zhí)行《藥品注冊管理辦法》中的一點(diǎn)體會(huì)，供交流與討論,。