FDA對(duì)致QT間期延長(zhǎng)藥物處理實(shí)例及對(duì)新藥研發(fā)的啟示
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/06/26 09:41:52 AM
 
FDA對(duì)致QT間期延長(zhǎng)藥物處理實(shí)例及對(duì)新藥研發(fā)的啟示
藥理毒理組 張風(fēng)琴

　　隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)實(shí)力的發(fā)展，人們生活質(zhì)量不斷提高對(duì)健康的關(guān)注也日益增強(qiáng),，國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)迅猛發(fā)展,。同時(shí)國(guó)家的法律,、法規(guī)包括對(duì)藥品的管理也日益完善與健全，人民的健康與生命高于一切。因此新藥的研發(fā)費(fèi)用越來(lái)越高，風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越大。如何及早發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)過(guò)程中的不利因素,，及合理評(píng)估藥物的研發(fā)前景對(duì)藥物研發(fā)單位十分重要。藥物引發(fā)的心電圖QT間期延長(zhǎng),，雖然發(fā)生率不高,，但潛在危險(xiǎn)性大，嚴(yán)重可誘發(fā)室性心律失常甚至猝死,。國(guó)內(nèi)外對(duì)此問(wèn)題已達(dá)成基本共識(shí),，加強(qiáng)對(duì)致QT間期延長(zhǎng)藥物的認(rèn)識(shí)和管理十分必要。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）為此于2002年11月專門(mén)發(fā)布了非抗心律失常藥致QT/QTc間期延長(zhǎng)和前心律失常潛能的臨床前評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)兩個(gè)指導(dǎo)原則的討論稿,。
　　延長(zhǎng)QT間期的藥物可分為抗心律失常藥和非抗心律失常藥,。本文試圖從美國(guó)FDA對(duì)致QT間期延長(zhǎng)藥物的幾種處理實(shí)例中，思考對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)方向的影響,。
一,、抗心律失常藥
　　抗心律失常藥的致心律失常現(xiàn)象,，以往認(rèn)為發(fā)生率較低而被忽視,，近年來(lái)由于抗心律失常藥物的廣泛應(yīng)用，治療過(guò)程中出現(xiàn)新的或惡化的室性快速心律失常時(shí)有發(fā)生,，引起臨床重視并加以系統(tǒng)研究,。
　　美國(guó)FDA通過(guò)了延長(zhǎng)QT間期的抗心律失常藥索他洛爾（Sotalol）和Dofetilide。Sotalol屬于II類(lèi)抗心律失常藥,，用于治療威脅生命的室性心律失常和維持房性心律失常病人的竇性心律,。對(duì)QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型（室性）心動(dòng)過(guò)速（TdP）的作用呈劑量依賴性，160-640mg/kg劑量,，QT間期延長(zhǎng)10-40 msec,。但與安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)顯示，心肌梗塞后心律失常病人服用索他洛爾一年內(nèi)死亡率低于安慰劑（分別為7.3%和8.9%）,，房性纖顫,、房性震顫病人死亡率也低于安慰劑（分別為0.44%和0.56%）。
　　Dofetilide屬于III類(lèi)抗心律失常藥[4]，用于正常竇性心律（NSR）的維持和將房性纖顫/震顫轉(zhuǎn)化成正常竇性心律,。II/III期臨床試驗(yàn)中（N=976）,，Dofetilide延長(zhǎng)的QTc值減去安慰劑的QTc值后，QTc間期平均延長(zhǎng)34msec,，且呈劑量依賴性,。但高危人群服用Dofetilide的死亡率與安慰劑接近（分別為36%和37%）。
　　Bepridil作為抗心絞痛藥物,，劑量依賴性的延長(zhǎng)QTc并引起TdP,，但對(duì)其它治療手段耐受的人群有效。因此作為二線藥物獲得批準(zhǔn),。
從這些藥物被批準(zhǔn)的原因可歸納為： 劑量依賴性的影響QTc、TdP和室性纖顫,，對(duì)QTc和TdP發(fā)生率的影響可預(yù)測(cè),； 對(duì)高危人群和靶向人群的死亡率無(wú)影響； 影響TdP危險(xiǎn)性的因素可控,； 對(duì)廣泛的劑量范圍進(jìn)行了探索,； 對(duì)其它的危險(xiǎn)性因素進(jìn)行了探索。 可改善耐受人群的癥狀,，雖引起QTc延長(zhǎng),，可作為二線藥物通過(guò)。
　　抗心律失常藥物屬于致心律失常的高危險(xiǎn)性藥物（≥1%）,，但它又是治療高危險(xiǎn)性疾病的必需藥物,，如何在這種利弊權(quán)衡之間評(píng)估新藥的開(kāi)發(fā)前景，避免人力,、財(cái)力不必要的浪費(fèi)對(duì)研發(fā)企業(yè)十分重要,。從FDA的這幾個(gè)處理實(shí)例得到的值得參考和借鑒的因素包括，首先藥物致QT間期延長(zhǎng)造成致命性危險(xiǎn)的可控性較好,，量效關(guān)系明顯對(duì)危險(xiǎn)性可預(yù)測(cè),、對(duì)造成致命性危險(xiǎn)的因素進(jìn)行廣泛的研究利于指導(dǎo)臨床用藥；其次,，在有效治療下對(duì)高危人群和靶向人群的死亡率不增加或略微降低,；第三，新藥自身有特點(diǎn),，可彌補(bǔ)目前臨床用藥的不足,。
二、非抗心律失常藥
　　非抗心律失常藥屬于致QT間期延長(zhǎng)的低危險(xiǎn)性藥物（≤0.1%）,，但這類(lèi)藥物覆蓋范圍廣,，品種數(shù)量大，它們的危險(xiǎn)性也不可低估。
　　PROPULSID(cisapride)是用于治療胃食管逆流性疾病引起的燒心（heartburn）,。1998年JANSSEN Pharmaceutica 對(duì)其產(chǎn)品PROPULSID的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明更改,。稱在服用PROPULSID的病人中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常，包括室性心動(dòng)過(guò)速,、室性纖顫,、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和QT延長(zhǎng)。許多這類(lèi)病人同時(shí)服用了抑制細(xì)胞色素P450 3A4酶的藥物,，增加了cisapride的血藥濃度,。這些藥物包括甲紅霉素、紅霉素,、三乙酰竹桃霉素,、奈法唑酮、氟康唑,、intraconazole,、酮康唑、indinavir和ritonavir,。某些影響是致命的,。也有未服用上述藥物，服用PROPULSID的病人QT延長(zhǎng),、扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（有時(shí)暈厥）,、心臟停止和猝死的報(bào)道。后由于其嚴(yán)重的心臟毒性,，被FDA從臨床撤除,。
　　用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的三氧化砷（Trisenox）也可引起心電圖的嚴(yán)重改變,，QT間期延長(zhǎng),。但本品的開(kāi)發(fā)比較快，從研究開(kāi)始到上市僅3年時(shí)間,。分析本品的開(kāi)發(fā)過(guò)程,，含有砷的制劑用于藥學(xué)的歷史悠久，已有2000年歷史,，100年前美,、歐國(guó)家用含砷化合物治療白血病和感染性疾病，但后來(lái)被現(xiàn)代化療和抗生素取代,。最近某些傳統(tǒng)中藥報(bào)道有抗白血病作用,，中國(guó)科學(xué)家隨后發(fā)現(xiàn)其中的活性成份是三氧化砷。它被用于對(duì)一線藥物視黃酸和蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療效果不佳,，或治療后又復(fù)發(fā)的病人的治療,。癌癥多中心臨床研究對(duì)40例復(fù)發(fā)和耐受的APL病人的療效和安全性評(píng)價(jià)表明,，其中28名緩解（70%），緩解中期時(shí)間為51天,。Trisenox可將未成熟的白細(xì)胞轉(zhuǎn)化成正常白細(xì)胞,，與順式視黃酸效果相似。40例中16例（40%）QT間期顯著延長(zhǎng),，未發(fā)生嚴(yán)重心律異常（一例一過(guò)性）,。在要求密切監(jiān)測(cè)ECG條件下，1998年3月,，三氧化砷被批準(zhǔn)為治療APL的孤兒藥物（orphan drug）,，由Cell Therapeutics, Inc.上市。
　　抗精神分裂癥藥ziprasidone,，最初于1997年3月18日遞交FDA審批,，1998年6月該NDA未批準(zhǔn)通知送交Pfizer公司。理由是ziprasidone延長(zhǎng)QT間期,，有造成潛在致死性心律失常的危險(xiǎn),。FDA雖確認(rèn)本品抗精神病的療效，但無(wú)論對(duì)典型精神分裂癥的病人或?qū)?biāo)準(zhǔn)抗精神病治療效果不佳的病人,，與其它抗精神病藥比較無(wú)任何更好的優(yōu)點(diǎn)。心腎藥物研究部結(jié)論認(rèn)為,，基于前述理由,，不應(yīng)批準(zhǔn)該藥上市或作僅作為一種二線藥物上市。經(jīng)查閱美國(guó)PDR,，Pfizer公司的ziprasidone注射劑,，商品名GEODON畗已上市，但臨床適應(yīng)癥限制為,，由于本品與其它幾種抗精神病藥物比較有較強(qiáng)的延長(zhǎng)QT間期的作用,，多數(shù)情況下應(yīng)首選其它抗精神病藥物。
　　鑒于臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的QT間期延長(zhǎng)和嚴(yán)重心律失常的報(bào)告,，2001年Roxane Laboratory 向FDA申請(qǐng)更改其產(chǎn)品ORLAMM說(shuō)明書(shū),。FDA回信同意企業(yè)的補(bǔ)充修改內(nèi)容，同時(shí)提醒生產(chǎn)企業(yè)對(duì)上市后產(chǎn)品的研究義務(wù),，要求進(jìn)行以下三個(gè)研究,。Study 1. 建立Orlaam與一種典型代謝誘導(dǎo)劑和一種典型代謝抑制劑之間藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的試驗(yàn)，提供這種相互作用對(duì)QT間期的影響,。目的是闡明心傳導(dǎo)影響是由母體藥物還是代謝物引起,。Study 2. 對(duì)心傳導(dǎo)產(chǎn)生影響時(shí)，Orlaam和/或代謝物的血漿閾值水平,。Study 3. 在小樣本LAAM排泄受損的病人上研究Orlaam的動(dòng)力學(xué),，總結(jié)肝,、腎損害的影響。要求生產(chǎn)企業(yè)4個(gè)月內(nèi)提交試驗(yàn)方案,，收到FDA對(duì)新方案的認(rèn)可后兩年內(nèi)提交最終報(bào)告,。Orlaam的應(yīng)用也僅限于對(duì)其它療法效果不佳或不能耐受的阿片成癮患者。
　　這幾例情況對(duì)新藥研發(fā)的啟示如下： 引發(fā)QT間期延長(zhǎng)和嚴(yán)重心律失常造成嚴(yán)重后果的,，開(kāi)發(fā)前景宜謹(jǐn)慎評(píng)估,。 對(duì)有特點(diǎn)的、治療嚴(yán)重疾患的孤兒藥物,，治療益處明顯大于危害時(shí),，開(kāi)發(fā)前景謹(jǐn)慎樂(lè)觀，應(yīng)對(duì)各種影響因素進(jìn)行廣泛研究,、利弊權(quán)衡,。 可造成QT間期延長(zhǎng)，具有潛在引發(fā)心律失常威脅生命的藥物,，與其它已在臨床應(yīng)用于相同適應(yīng)癥的藥物比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)的藥物,，謹(jǐn)慎評(píng)估、準(zhǔn)確定位,。 已批準(zhǔn)上市的藥物,，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的QT間期延長(zhǎng)和嚴(yán)重心律失常，具有潛在致死性危險(xiǎn)的,，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改和調(diào)整說(shuō)明書(shū),。必要時(shí)需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床和基礎(chǔ)研究，提供藥品的毒性機(jī)理,，為進(jìn)一步監(jiān)控和評(píng)價(jià)提供依據(jù),。必要時(shí)，藥品可能退居作為二線藥物或從市場(chǎng)上撤出,。1997年1月1日至2000年12月31日由于致QT間期延長(zhǎng)從美國(guó)市場(chǎng)撤除的處方藥為全部從市場(chǎng)撤除處方藥的40%（4/10）,。
三、小結(jié)
　　隨著人們生活質(zhì)量的不斷提高,，對(duì)健康的關(guān)注也日益增強(qiáng),。新藥的研發(fā)費(fèi)用越來(lái)越高，風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越大,。新藥研發(fā)過(guò)程中及早發(fā)現(xiàn)不利因素,，合理評(píng)估藥物的研發(fā)前景對(duì)藥物研發(fā)單位十分重要。藥物引發(fā)的心電圖QT間期延長(zhǎng),，雖然發(fā)生率不高,，但潛在危險(xiǎn)性大，嚴(yán)重可誘發(fā)室性心律失常甚至猝死,。對(duì)這類(lèi)藥物潛在致命性威脅的危險(xiǎn)性的認(rèn)識(shí)和管理已引起國(guó)內(nèi)外的廣泛重視,。新藥研發(fā)過(guò)程中的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和綜合評(píng)估就顯得尤為重要,。
　　首先在臨床前藥理毒理試驗(yàn)中，如動(dòng)物試驗(yàn)顯示有藥物所致心電圖QT間期延長(zhǎng)的毒性作用,，要綜合評(píng)價(jià)其特性,，如為創(chuàng)新藥物，研發(fā)單位應(yīng)認(rèn)真分析進(jìn)行利弊權(quán)衡的綜合評(píng)估,。如決定繼續(xù)開(kāi)發(fā),，最好進(jìn)行廣泛的量效關(guān)系研究和對(duì)各種影響因素進(jìn)行探索，為臨床試驗(yàn)提供盡可能充分的安全性資料,，同時(shí)應(yīng)制定詳盡,、嚴(yán)密的臨床安全監(jiān)測(cè)計(jì)劃，限制使用人群,、適應(yīng)癥,。臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)為監(jiān)控毒性作用提供依據(jù)；對(duì)高危人群和靶向人群的死亡率進(jìn)行研究,，以便對(duì)廣泛應(yīng)用藥物治療利弊權(quán)衡進(jìn)行評(píng)估,；對(duì)其它的危險(xiǎn)性因素進(jìn)行探索，以便對(duì)適應(yīng)癥人群進(jìn)行限定,。
　　總之,，每一步都需合理設(shè)計(jì)、認(rèn)真分析,，這既是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)自身負(fù)責(zé),，也是為人民健康負(fù)責(zé)。以上只是個(gè)人觀點(diǎn)僅供參考,。