致QT間期延長的藥物與QT間期延長潛在危害的影響因素
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/06/26 09:37:39 AM
致QT間期延長的藥物與QT間期延長潛在危害的影響因素
藥理毒理組 張風(fēng)琴
QT間期代表心室去極化和復(fù)極過程,，起始于QRS波群Q波的起始點(diǎn)到T波恢復(fù)到基線時(shí)的結(jié)束點(diǎn),。QT間期與心率成反比，QT間期常被通過各種計(jì)算轉(zhuǎn)換成非心率依賴性的“校正”值，稱作QTc間期,。最常用的Bazett’s 校正計(jì)算方法為QTc = QT / RR1/2 ,。QTc間期用來代表心率標(biāo)準(zhǔn)（60 bpm）化后的QT間期,。QT/QTc間期延長可分為先天性LQTS和獲得性LQTS,。QTc間期延長臨床造成的最嚴(yán)重的后果是引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型（室性）心動(dòng)過速（TdP），TdP是介于室性心動(dòng)過速與心室顫動(dòng)之間的一種特殊類型的惡性心律失常,，易發(fā)生猝死,，,。據(jù)報(bào)道，可致QT間期延長的三環(huán)類抗抑郁藥物,，每100萬張?zhí)幏街杏?0例死亡,，致QT間期延長引發(fā)的室性心律失常，是其中的原因之一,。許多致QT間期延長藥物引發(fā)的潛在致死性威脅已引起國內(nèi)外的廣泛關(guān)注,。本文主要討論獲得性LQTS 即致LQTS的藥物及其潛在危害的影響因素。
一,、致QT間期延長的藥物
某些藥物具有延遲心臟復(fù)極的作用,，心電圖(ECG)上表現(xiàn)為QT間期延長。QT間期延長為心律失常 多數(shù)為顯著的尖端扭轉(zhuǎn)型（室性）心動(dòng)過速（TdP）,，但也可能為其它類型的室性心律失常的發(fā)生提供了生理環(huán)境,。尖端扭轉(zhuǎn)型（室性）心動(dòng)過速是一種多型性快速心律失常，心電圖上表現(xiàn)為圍繞等電基線的持續(xù)的QRS波群扭曲,。TdP的特點(diǎn)是在心律失常前竇性心動(dòng)中QT間期顯著延長,。TdP可演變成威脅生命的心臟節(jié)律，如室性纖顫,，后者可導(dǎo)致猝死,。能夠致QTc間期延長的藥物涉及用于各個(gè)系統(tǒng)治療的藥物（見表1）?；究煞譃榭剐穆墒СＫ幬锖头强剐穆墒СＫ幬?。
表1. 延長QTc的藥物
抗驚厥藥 Fosphenytoin Felbamate
抗組胺藥 Azelastine Clemastine
抗感染藥 Amantadine Clarithromycin Chloroquine Foscarnet Erythromycin Halofantrine Mefloquine Moxifloxacin Pentamidine Sparfloxacin Quinine Trimethoprim-Sulfamethoxazole Ketoconazole
抗腫瘤藥 Tamoxifen
心血管：抗心律失常藥 Amiodarone Bretylium Disopyramide Flecainide Ibutilide Procainamide Quinidine Sotalol Dofetilide
鈣離子通道阻斷劑 Bepridil Israpidine Nicardipine
利尿藥 Indapamide Moexipril/HCTZ
激素 Octreotide Vasopressine
免疫抑制劑 Tacrolimus
周期性偏頭痛：5-羥色胺受體激動(dòng)劑 Zolmitriptar Naratriptan Sumatriptan
肌肉松弛劑 Tizanidine
麻醉性去毒劑 Levomethadyl
精神治療藥物：
抗抑郁劑
抗精神分裂癥藥
抗焦慮劑
抗躁狂藥 Amitriptyline Desipramine Fluoxetine Imipramine Venlafaxine
Chlorpromazine Haloperidol Pimozide Quetiapine Risperidone Thioridazine
Doxepin
Lithium
呼吸：擬交感神經(jīng)藥 Salmeterol
鎮(zhèn)靜/催眠藥 Chloral hydrate
抗心律失常藥的致心律失常現(xiàn)象,，以往認(rèn)為發(fā)生率較低而被忽視，近年來由于抗心律失常藥物的廣泛應(yīng)用,，治療過程中出現(xiàn)新的或惡化的室性快速心律失常時(shí)有發(fā)生,，引起臨床重視并加以系統(tǒng)研究。常見于 Ia類（奎尼丁,、普魯卡因胺和丙吡胺等）與III類（胺碘酮和索他洛爾等）延長動(dòng)作電位時(shí)程的抗心率失常藥物,。非抗心律失常藥物的致QTc間期延長多為對心臟的毒性作用。
藥物所致QTc間期延長的潛在危害性受多種因素影響,，充分了解和嚴(yán)格控制影響因素對新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用的前景評估有重要意義,。
二、藥物所致QTc間期延長潛在危害的影響因素
QTc間期延長的潛在危害的大小主要有兩個(gè)方面的影響因素,，一是對心臟有損傷的藥物暴露,，可造成QTc間期延長、TdP,、室性心律失常,，具有潛在致死性危險(xiǎn),。但這只是前提條件，其它許多因素可影響其結(jié)果,。這就是第二個(gè)方面即次級因素,，它們雖歸為次級因素，但對結(jié)果影響重大,，可控性大,，對它們的嚴(yán)格控制可將QTc間期延長的毒性控制到最低。對這類藥物的評價(jià)和臨床應(yīng)用至關(guān)重要,。這些因素可分為：
1. 患者因素：調(diào)查顯示女性患者QTc間期延長造成室性心律失常（包括TdP）發(fā)生率高于男性,；對心動(dòng)過緩、急性心肌缺血,、充血性心衰的病人,；細(xì)胞色素P450 水平降低的病人；先天性ECG長QT綜合癥的病人和有心律失常史的病人,；未糾正的電解質(zhì)紊亂（低血鉀和低血鈣）的病人,；具有腎衰史和呼吸衰竭病人等均為增加危險(xiǎn)的因素，引發(fā)QTc間期延長的藥物應(yīng)禁用于這些病人,。
2. 代謝因素：抑制或誘導(dǎo)肝藥酶細(xì)胞色素P450的藥物,。
通過CYP450 3A4 代謝的藥物，CYP450 3A4抑制劑增加藥物的致心律失常危險(xiǎn)性,。這些抑制劑包括胺碘酮,、西咪替丁、氟西汀,、葡萄汁（Grapefruit juice）,、蛋白酶抑制劑、酮康唑,、itraconazole,、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（不包括Azithromycin)、萘法唑酮,。
如果由于藥物的代謝物造成的QTc間期延長,，酶誘導(dǎo)劑可能增加藥品的心臟毒性，肝藥酶誘導(dǎo)劑包括利福平,、苯巴比妥,、苯妥英等。如一項(xiàng)靜脈注射研究表明,，對Beagle犬而言,，消旋西酞普蘭的雙去甲代謝物可引起QT間期的延長。
應(yīng)注意某些藥物是通過肝藥酶不同的異構(gòu)體代謝,，影響藥物會(huì)有些差別,。如鹽酸硫利達(dá)嗪以劑量依賴方式延長QTc間期,。硫利達(dá)嗪被細(xì)胞色素P450 2D6 代謝，任何抑制CYP450 2D6的藥物如氟西汀,、帕羅西汀禁止與本品合用,。
3. 藥物相互作用：已知延長QTc間期的藥物，如某些抗心律失常藥,，如IA類（如喹尼丁和鹽酸普魯卡因胺）和II類（如索他洛爾）,，三環(huán)類抗抑郁劑（如阿米替林），某些四環(huán)類抗抑郁藥（如馬普替林）,，某些抗精神病藥（如某些酚噻嗪類和Sertindole）,；阿司咪唑；,；斯巴沙星和雙苯丁胺,，不能聯(lián)合使用。詳情見表1,。
4. 高劑量：過量服用致QTc間期延長的藥物后,，應(yīng)立即進(jìn)行心血管檢查，包括連續(xù)的心電監(jiān)測,?？僧a(chǎn)生QTc間期延長相加的藥物如丙吡胺、普魯卡因胺和喹尼丁應(yīng)避免用于高劑量服用致QTc間期延長的藥物的治療,。
三,、結(jié)語
藥物所致QTc間期延長誘發(fā)的潛在致死性危險(xiǎn)已越來越引起人們的關(guān)注。對致QT間期延長藥物進(jìn)行全面了解和不斷完善,，利于總結(jié)和發(fā)現(xiàn)規(guī)律,，給新藥的研發(fā)提供建設(shè)性建議。對QTc間期延長誘發(fā)潛在致死性危險(xiǎn)的影響因素的了解更是至關(guān)重要,，不同的藥物具有不同的特性,，對其全面的了解對新藥開發(fā)前景的利弊權(quán)衡評估、藥物臨床試驗(yàn)安全性評估和有效控制具有重要意義,。
