對加替沙星等喹諾酮類藥物用藥劑量及用藥間隔的幾點認(rèn)識
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/06/17 09:32:10 AM
對加替沙星等喹諾酮類藥物用藥劑量及用藥間隔的幾點認(rèn)識
臨床組
喹諾酮類藥物為抗生素開發(fā)最為活躍的領(lǐng)域,，國內(nèi)已相繼開發(fā)出左氧氟沙星,、加替沙星等三代喹諾酮類藥物,。由于國內(nèi)藥物研發(fā)過程中存在諸多影響或/和限制因素,，致使臨床研究和臨床應(yīng)用中出現(xiàn)用法混亂：國內(nèi)左氧氟沙星用藥策略（每日二次）與國外明顯不同（每日一次）；而目前藥審中心所承審的加替沙星并存著兩種不同的用藥策略,。為避免喹諾酮類藥物研發(fā)混亂以及由此帶來的臨床用藥混亂,，規(guī)范企業(yè)抗生素藥物開發(fā)及指導(dǎo)臨床合理用藥，現(xiàn)以加替沙星為例,，對該類藥物用藥策略進(jìn)行分析,，并提供我們的幾點初步認(rèn)識。
一,、加替沙星等喹諾酮類藥物的用法用量現(xiàn)狀
自2003年1月1日至今,，藥審中心所承審的加替沙星申報生產(chǎn)的制劑數(shù)為34個，其中17個采用每日一次用藥策略（具體用法為：用藥間隔為24小時,，即每日一次,，每次400mg,口服或靜脈滴注），另17個采用每日二次用藥策略（具體為：用藥間隔為12小時,，即每日二次,，每次200mg，口服或靜脈滴注）,。兩類臨床研究起止時間基本一致,。每日一次的臨床研究多集中在南方臨床研究機構(gòu)，而每日二次的臨床研究多集中在北方臨床研究機構(gòu),。最終向臨床推薦的用法用量有兩種迥然不同的版本：一種為每日一次,，一種為每日二次。
國外同品種的用法用量為：每次400mg,，每日一次,，口服或靜脈滴注。
類似產(chǎn)品左氧氟沙星國內(nèi),、外均已上市,，國外用藥策略均為每日一次，而國內(nèi)用藥策略為每日二次,。
由該類抗生素用藥策略問題引起的該類抗生素的研發(fā)混亂與臨床用藥混亂已經(jīng)顯現(xiàn),。但國內(nèi)尚未就如何科學(xué)合理地規(guī)范喹諾酮類抗生素用藥策略（用藥劑量+用藥間隔）問題予以充分關(guān)注。
二,、喹諾酮類藥物的藥效學(xué)研究進(jìn)展
近年來抗生素藥效學(xué)研究取得很大進(jìn)展,，為抗生素的研發(fā)提供了更為實用的工具,。為考量目前國內(nèi)喹諾酮類抗生素的用藥策略,，現(xiàn)介紹幾個與抗生素藥效學(xué)相關(guān)的概念：1,、斷點（簡稱BKPT）：為解析最低抑菌濃度（MIC）的最重要參數(shù)，從循證醫(yī)學(xué)角度考慮,，系臨床證實的治療某種或某些細(xì)菌引起的感染有確切療效的血藥濃度,。根據(jù)藥代動力學(xué)特征、血漿蛋白結(jié)合率和藥敏試驗協(xié)議來推測出對大多數(shù)靶菌群有效的假定斷點（tentative breakpoint）,，假定斷點通常成為最終獲準(zhǔn)通過的該藥的斷點,，但考慮到宿主對病原體的作用，有時需要對假定斷點進(jìn)行調(diào)整而成為最終的斷點,。在喹諾酮類藥物可以根據(jù)斷點值（AUC0-24h/125和Cmax/10）和MIC值來推測有肯定療效時所需要的每日用藥量和單次用藥劑量,，斷點值通常應(yīng)大于MIC值；2,、選擇期：體內(nèi)藥物濃度落在細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時間,。3、選擇性壓力：抗生素濃度—時間曲線上低于MIC的曲線下面積,；4,、防突變濃度（MPC）和突變選擇窗，細(xì)菌突變的發(fā)生頻率為107～108,，接種菌量為1010CFU的瓊脂上應(yīng)用稀釋法測定藥敏,，在此數(shù)量級細(xì)菌與抗生素孵育不出菌落的抗生素濃度便可認(rèn)為是MPC，稱為暫定MPC（MPCpr）,，以MPC為上界,，MIC為下界的這一范圍為突變選擇窗。
抗生素主要分為兩大類,，一為時間依賴型,，一類為濃度依賴型。時間依賴型抗生素（內(nèi)酰胺類抗生素,、部分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）要求血清濃度大于最低抑菌濃度（T>MIC）,，持續(xù)時間超過給藥間隔的40%（青霉素類）至50%（頭孢類），通常劑量給藥,，血清濃度達(dá)到MIC值的4～5倍,，其殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療效,，而這些藥物沒有或少有抗生素后效應(yīng),，維持血清藥物濃度的時間取決于半衰期，目前不適當(dāng)?shù)卦黾哟祟惪股貏┝恳约皽p少給藥次數(shù)都是非常錯誤的,。
濃度依賴性抗生素（氨基苷類,、喹諾酮類）的藥效學(xué)有四個重要參數(shù)：1、AUIC,，即24h曲線下面積（AUC0-24h）與MIC比值,，一般要求在125或以上,，由于AUC0-24與每日用藥總量平行，調(diào)整每日用藥量以達(dá)到期望的AUC0-24,；2,、血清藥物峰濃度（Cmax）與MIC比值，要求在10或以上,，由于峰濃度與單次用藥劑量平行,，調(diào)整每次用藥劑量以達(dá)到期望的Cmax；3,、不要試圖開發(fā)該類抗生素治療MIC>0.5mg/L的病原體引起的嚴(yán)重感染,；4、峰濃度盡量在MPC以上,。氨基糖苷類抗生素基于上述原則,，已將用法統(tǒng)一為每日一次用藥。
三,、對加替沙星等用藥策略的分析
就加替沙星而言,，由于其具有以下藥代動力學(xué)特征：1、體內(nèi)分布廣泛,，唾液,、膽汁、肺泡巨噬細(xì)胞,、肺實質(zhì),、肺表皮細(xì)胞層、支氣管粘膜,、竇粘膜,、陰道、宮頸,、前列腺液,、精液等靶組織的藥物濃度與血漿濃度之比等于或大于1；2,、血漿消除半衰期長（平均7～14小時）,，可以用斷點來推測其用藥策略，為滿足斷點（BKPT）所要求的AUIC和Cmax,同時還要考慮到該品的半衰期長,、不良反應(yīng)與濃度有一定關(guān)系（濃度越高其不良反應(yīng)越大）以及可能產(chǎn)生的耐藥性,，國外結(jié)合其臨床研究結(jié)果將該品用法用量最終確定為：每日一次，每次400mg,。該品在包括美國,、澳大利亞、墨西哥,、巴西,、加拿大等國的用法用量均為每次400mg,，每日一次，我國進(jìn)口品與國外用法一致,。國外臨床研究提示該品每次400mg、每日一次用藥的PD/PK AUIC斷點為0.3mg/L, PD/PKCmax斷點為0.4mg/L,。
由南方臨床研究單位完成的臨床研究多采用每日一次用藥策略,，因該類開發(fā)在技術(shù)上層面屬仿制，未進(jìn)行相應(yīng)臨床藥效學(xué)研究,，基于有可資借鑒的國外的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)資料,，且臨床試驗采用的劑量、用藥間隔以及療程均與國外一致,，其臨床研究可理解為在國外研究基礎(chǔ)之上完成,，甚或說是國外臨床研究在中國的延伸，其說明書為在國外臨床研究以及國外說明書的基礎(chǔ)上完善有一定依據(jù),。
由北方臨床研究單位完成的臨床研究多采用每日二次用藥策略,，由于缺乏可資借鑒的國外藥代動力學(xué)與藥效學(xué)資料，又未進(jìn)行相應(yīng)的研究,，僅通過完成的隨機對照的臨床試驗來完成該品的有效和安全性提示,，沒有充分的劑量和用藥間隔依據(jù)，其說明書除對用法用量項進(jìn)行修訂外,，其余各項均照搬國外同品種說明書,。如采用上述藥效學(xué)觀點對該藥用藥策略的療效與細(xì)菌耐藥性進(jìn)行評價的話，可獲得以下分析結(jié)果：
1,、療效：從AUIC斷點考量,，由每日一次改為每日二次，能否達(dá)到敏感斷點的要求尚不明確,；而從Cmax斷點考量,，每日二次的峰濃度明顯低于每日一次的峰濃度。綜合以上兩個斷點,，推測其有效性可能比每日一次用藥低,。
2、細(xì)菌耐藥性：從耐藥角度考慮,，其選擇期可能較每日一次用法要長,，而選擇性壓力也可能較每日一次用法要大，同時由于改變了每日一次用法與MPC和突變選擇窗的關(guān)系,，而由此產(chǎn)生的耐藥性和耐藥突變可能無法評價和預(yù)測,。由于該用藥策略存在有極大的耐藥菌株產(chǎn)生的隱患，所以有悖于抗生素開發(fā)的基本原則,。
四,、幾點參考意見
喹諾酮類藥物臨床用藥不當(dāng)不僅不能獲得預(yù)期的療效,，而且還會促使耐藥菌株的產(chǎn)生，出現(xiàn)更大的耐藥菌群,。根據(jù)前述理論,，我們認(rèn)為：
1、在進(jìn)行臨床研究時,，應(yīng)充分考慮該類品種的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特征,，并對下述原則予以關(guān)注：1、AUC0-24h/MIC應(yīng)大于或等于125,；2,、Cmax/MIC應(yīng)大于或等于10；3,、不要試圖開發(fā)該類抗生素治療MIC>0.5mg/L的病原體引起的嚴(yán)重感染,；4、峰濃度盡量在MPC以上,。臨床用藥劑量和用藥間隔應(yīng)有充分的依據(jù),。
2、對于加替沙星,，由于尚沒有證據(jù)說明國內(nèi)加替沙星兩種用藥策略療效和耐藥性的不同,，但結(jié)合藥效學(xué)理論與國外臨床研究結(jié)果，提示每日一次用藥可能更為合理,；而對于左氧氟沙星,，由于國內(nèi)已上市多年，其用法為每日二次,，從藥效學(xué)角度分析,，可能國外每日一次更為合理，但沒有充分的對比的臨床研究證據(jù),，如果趨同國外用法用量,，仍應(yīng)獲取相應(yīng)的臨床研究的證據(jù)。
上述認(rèn)識只是我們的初步想法,，僅供參考,，如有不同看法，歡迎來函交流或共同討論,。
