QT間期與藥物所致QT間期延長的危害
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/06/12 04:11:19 PM
 
QT間期與藥物所致QT間期延長的危害

正常的心臟搏動是維持生命的重要保證,，搏動周期可通過測定不同部位的電位變化表現(xiàn)出來,，這就是心電圖（ECG）。ECG的每一波段代表了心臟前后依此收縮的變化,，為便于更好的理解QT間期,，利用圖1簡略回顧一下ECG各部分的意義,。
一、QT間期

圖1. ECG - QT Interval（QT間期）

P波：為心房的除極波形,，正常P波呈圓鈍形,，時間不超過0.11s,。
P-R間期：由P波起點(diǎn)到QRS波起點(diǎn)相隔的時間，為心房開始除極到心室開始除極的一段時間,。成年人P-R間期為0.12s-0.20s,。隨年齡增大與心率減慢，P-R間期延長,。P-R間期延長見于房室傳導(dǎo)阻滯,，縮短見于預(yù)激綜合癥。
QRS波群：代表心室除極電位和時間的變化,。正常成人為0.06s-0.08s,，兒童 0.04s-0.08s。QRS時間或室壁激動時間延長,，表示心室肥大或心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯,。
S-T段：為自QRS波群的終點(diǎn)至T波起點(diǎn)的一段水平線，代表心室除極結(jié)束至復(fù)極開始的一半時間,。ST段下移超過正常值為心肌缺血或損害,；ST段上移多見于心肌梗塞或急性心包炎等。
T波：為心室復(fù)極的波形,，指S-T段出現(xiàn)的一個占時間較長的圓鈍波形,。
QT間期：從QRS波群開始至T波終末，代表心室除極與復(fù)極所需要的一段時間,。正常QTc的最高值為0.4s,，超過此值為延長。QT間期延長見于心肌損害（包括藥物對心肌的損傷）,、心肌缺血,、低血鉀、低血鈣等情況,。QT間期縮短見于高血鈣,、洋地黃效應(yīng)等。
U波：是在T波后0.02s-0.04s出現(xiàn)的小波,。與T波方向一致,，振幅很小。U波增高見于血鉀過低,，U波倒置見于冠狀動脈硬化性心臟病和心肌損害,。
由于心室收縮對保證人體正常供血尤為重要，反應(yīng)在心電圖上即為代表心室除極與復(fù)極的QT間期波形和持續(xù)時間的正?；?。先天或后天獲得性的（如藥物或化學(xué)毒性物質(zhì)導(dǎo)致）QT間期延長，可引發(fā)嚴(yán)重的室性心律失常，甚至死亡,。由于藥物引發(fā)的QT間期延長雖然發(fā)生率較低,，但死亡率很高，已引起國內(nèi)外的廣泛關(guān)注,。
二,、藥物所致QT間期延長及其危害
某些藥物具有延遲心臟復(fù)極的作用，心電圖(ECG)上表現(xiàn)為QT間期延長,。QT間期代表心室去極化和復(fù)極過程,，起始于QRS波群Q波的開始到T波恢復(fù)到基線的結(jié)束點(diǎn)。QT間期延長為心律失常 多數(shù)為顯著的尖端扭轉(zhuǎn)型（室性）心動過速（TdP）,，但也可能為其它類型的室性心律失常的發(fā)生提供了生理環(huán)境,。TdP是介于室性心動過速與心室顫動之間的一種特殊類型的惡性心律失常，易發(fā)生猝死,。Motte等（1970年）發(fā)現(xiàn)本病患者都有QT間期延長,，即典型扭轉(zhuǎn)型室速。心電圖特點(diǎn)為QRS波以基線為軸,，每5個~20個心跳電軸向反方向扭轉(zhuǎn),；不發(fā)作時QT間期延長；扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)作是由一舒張晚期出現(xiàn)的室性早搏引起,；扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)作自限性停止,；有時變?yōu)樾念潱恍氖衣试?50次/分~250次/分,，R-R不等,。

圖2. 扭轉(zhuǎn)型（室性）心動過速

TdP的特點(diǎn)是在心律失常前竇性心動中QT間期的顯著延長。TdP可演變成威脅生命的心臟節(jié)律,，如室性纖顫,，后者可導(dǎo)致猝死。由于QT間期與心率成反比,，QT間期常被通過各種計(jì)算轉(zhuǎn)換成非心率依賴性的“校正”值,，稱作QTc間期。最常用的Bazett’s 校正計(jì)算方法為QTc = QT / RR1/2 ,。QTc間期用來代表心率標(biāo)準(zhǔn)（60 bpm）化后的QT間期,。目前還不清楚,，心律失常的發(fā)生與絕對QT間期和相對QT間期（QTc間期）哪一個相關(guān)性更高,。多數(shù)致TdP的藥物既顯著增加絕對QT間期又顯著增加QTc間期。正常與延長的QTc標(biāo)準(zhǔn)見表1,。

表1. 正常與延長的QTc標(biāo)準(zhǔn)
QTc（msec） 男性 女性
正常 < 430 < 450
臨界值 431-450 451-470
延長 > 450 > 470

QTc間期延長即心臟復(fù)極延遲是藥物引起的一種不希望的副作用,，是導(dǎo)致TdP的一重要因素。QTc或QT間期大于500 msec時,，藥物誘導(dǎo)TdP的發(fā)生率,，抗心律失常藥物男性為30%,，女性為70%；非抗心律失常藥物男性為32.8%,，女性為67.2%,。引起 TdP的高危險(xiǎn)性（≥1%）的藥物，多為內(nèi)向整合鉀電流（lKr）的阻斷劑,，如喹尼丁,、丙吡胺、索他洛爾等,。低危險(xiǎn)性（≤0.1%）的藥物包括抗組胺藥,、抗生素、抗病毒藥物,、影響精神狀態(tài)的藥物和許多其它藥物,，見表2。

表2. 誘導(dǎo)TdP的藥物
藥物作用類型代謝類型

Terfenadine lKr阻斷劑 3A4 底物
Cisapride lKr阻斷劑 3A4 底物
Mibefradil lKr阻斷劑 3A4 抑制劑
Erythromycin lKr阻斷劑 3A4 抑制劑
Astemizole lKr阻斷劑 3A4 底物
Dofetilide lKr阻斷劑 腎排泄
Sotalol lKr阻斷劑 腎排泄
引起

TdP的因素可概括為初級藥物作用（lKr阻斷劑,，藥物暴露）和次級（危險(xiǎn)）因素的放大作用,，包括心動過緩、低血鉀,、女性,、代謝抑制劑、心臟疾患（CHF,，LVH,，AF）、其它延長QT的藥物,、遺傳多型性等,。即使作為抗心律失常藥的一種治療機(jī)制，QT間期的過度延長也可造成具有潛在致死性后果的新的心律失常,。

盡管藥物所致的TdP發(fā)生率較低,，但由于其潛在的致命性和不可預(yù)測性，危險(xiǎn)性很高,。美國FDA對致QT/QTc間期延長藥物和與藥物使用相關(guān)的TdP（致死性和非致死性）進(jìn)行了回顧性分析,，已采取了多種調(diào)整方案，包括從市場撤除具有致QT/QTc間期延長,，致死性危險(xiǎn)顯著增高的藥物（terfenidine, cisapride, astemizole,grepafloxacin),、限制使用該類藥物和/或調(diào)整為二線藥物(bepridil, thioridazine)及禁止具有致QT/QTc間期延長，致死性危險(xiǎn)顯著增高的藥物上市(lidoflazine),。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),，自1997年1月1日至2000年12月31日，由于QT間期延長引發(fā)嚴(yán)重心律失常而被美國FDA從臨床撤除的處方藥物占從臨床撤除處方藥物總數(shù)的45%（5/11）見表3。

表3. 由于誘導(dǎo)TdP從市場撤出的藥物
藥物類別撤出日期 

Terfenadine 抗組胺藥 1998年1月
Sertindole 精神抑制藥 1998年12月
Astemizole 抗組胺藥 1999年6月
Grepafloxacin 抗生素 1999年11月
Cisapride 胃腸動力藥 2000年7月

人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）為此于2002年11月專門發(fā)布了非抗心律失常藥致QT/QTc間期延長和前心律失常潛能的臨床前評價和臨床評價兩個指導(dǎo)原則的討論稿,。由于QT/QTc間期延長是與心律失常敏感性增高相關(guān)的心電異常,，一個新藥上市前的安全性研究應(yīng)包括對QT/QTc間期影響的充分的試驗(yàn)與分析，及可能代表心律失常的臨床資料的系統(tǒng)收集,。
三,、結(jié)語
藥物所致的QT間期延長引發(fā)的室性心律失常甚至猝死，盡管發(fā)生率較低,，但由于其不可預(yù)測性和潛在的致命性,，危害性很大。已成為藥物應(yīng)用中最受關(guān)注的副作用之一,。美國FDA對新藥的非臨床和臨床安全性評價中QT間期延長引發(fā)的室性心律失常甚至猝死的評價給予了高度重視,，對上市藥物進(jìn)行了回顧性和前瞻性研究分析，并采取了相應(yīng)措施,，包括從臨床撤除,、限制使用范圍和/或調(diào)整為二線藥物。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）于2002年11月發(fā)布了非抗心律失常藥QT/QTc間期延長和前心律失常潛能的非臨床評價和臨床評價兩個指導(dǎo)原則的討論稿,。提示如今已不再將該項(xiàng)作為一般藥理中的部分內(nèi)容而是作為一項(xiàng)特殊的藥物毒性作用來考慮,。隨著我國藥品管理的規(guī)范化和法制化進(jìn)程，對這類嚴(yán)重危害人民健康的藥物副作用也越來越重視,。由于藥物研發(fā)的費(fèi)用越來越大,，建議藥物研制開發(fā)單位在研制開發(fā)的初期就應(yīng)對此引起高度關(guān)注，盡可能借鑒國內(nèi)外經(jīng)驗(yàn),，設(shè)計(jì)試驗(yàn),，合理評價開發(fā)藥物所致ECG QT間期延長及致TdP的潛在危險(xiǎn)性，以避免財(cái)力和時間上不必要的浪費(fèi),。