關(guān)于復(fù)方類抗生素新藥研發(fā)的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/06/03 12:42:10 PM
 
關(guān)于復(fù)方類抗生素新藥研發(fā)的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)

近來有多家研究單位申報(bào)了由β內(nèi)酰胺類抗生素（主要為頭孢類抗生素）與β內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑,，其立題依據(jù)是為解決β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥問題,。對(duì)于此類復(fù)方新藥的審評(píng)，藥審中心曾組織過多次專家咨詢會(huì)，最近又在中心內(nèi)部召開了專題部間協(xié)調(diào)會(huì),，經(jīng)認(rèn)真討論后,，就以下觀點(diǎn)達(dá)成共識(shí)：
一、不鼓勵(lì)開發(fā)復(fù)方類抗生素品種
β內(nèi)酰胺類抗生素（主要為頭孢類抗生素）主要用于治療革蘭氏陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染,，但隨著該類藥物的廣泛使用，臨床上已出現(xiàn)一定量的細(xì)菌耐藥菌株,，其主要耐藥機(jī)制為通過產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶對(duì)該類抗生素β內(nèi)酰胺環(huán)的水解,。解決該類抗生素耐藥的重要途徑即為尋找并篩選出β-內(nèi)酰胺酶抑制劑并與抗生素組成復(fù)方，基于他唑巴坦,、舒巴坦和克拉維酸等β內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)耐藥菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶具有強(qiáng)烈的抑制作用,，國內(nèi)已有廠家開發(fā)由β內(nèi)酰胺類抗生素與β內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方。
由于β內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)臨床大多數(shù)致病菌敏感,，耐藥菌株在臨床所占比例不超過30%,，且耐藥呈動(dòng)態(tài)變化趨勢，部分地區(qū)耐藥株比例更低,，β內(nèi)酰胺類抗生素仍為重要的一線抗菌藥物,，所以不應(yīng)鼓勵(lì)和引導(dǎo)企業(yè)在行之有效的β內(nèi)酰胺類抗生素基礎(chǔ)之上開發(fā)新的復(fù)方。過早使用酶抑制劑將助長抗生素濫用,，促進(jìn)耐藥菌株的產(chǎn)生,，還可造成資源浪費(fèi)。
二,、開發(fā)此類品種必須提出明確的立題依據(jù)
此類品種開發(fā)的前提為臨床中已經(jīng)篩選出由于大量使用該類β內(nèi)酰胺類抗生素而產(chǎn)生的一定量的耐藥菌株,，并且業(yè)已成為臨床實(shí)踐中暨需解決的問題。在開發(fā)此類藥物時(shí),，既要考慮以上所述的耐藥現(xiàn)狀,，又要考慮此類藥物的有效性、安全性,、用藥劑量依據(jù)和用藥策略,，同時(shí)還要考慮一旦復(fù)方類藥物大量投入使用，幾乎對(duì)所有的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌都將產(chǎn)生巨大的選擇性壓力,，所以此類品種開發(fā)應(yīng)非常慎重,。如欲開發(fā)此類品種，必須綜合考慮臨床耐藥現(xiàn)狀,、復(fù)方類藥物的特點(diǎn)以及復(fù)方可能產(chǎn)生的巨大的選擇性壓力,，提出明確的“針對(duì)耐藥的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌”的立題依據(jù)，同時(shí)適應(yīng)癥應(yīng)嚴(yán)格限制,，且不宜大范圍使用,。
三、臨床研究適應(yīng)癥（病原學(xué)）應(yīng)嚴(yán)格按立題依據(jù)設(shè)定
鑒于本類藥物的立題旨為解決β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥問題，所以其臨床研究適應(yīng)癥應(yīng)嚴(yán)格定位于對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素單藥耐藥而對(duì)抗生素復(fù)方敏感的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的致病菌引起的感染,。復(fù)方的抗菌譜包括對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素單藥敏感的菌譜和對(duì)單藥耐藥而對(duì)復(fù)方敏感的菌譜,。但由于復(fù)方均為在已上市的β內(nèi)酰胺類抗生素單藥基礎(chǔ)之上組方，而單藥對(duì)單藥敏感菌譜的抗菌作用業(yè)已經(jīng)證實(shí),，而且即使增加酶抑制劑也不增加其抗菌活性,。如將單藥敏感菌譜納入臨床研究就不能確切評(píng)價(jià)復(fù)方對(duì)單藥耐藥菌的療效。更由于復(fù)方濫用于單藥敏感菌譜會(huì)產(chǎn)生更大的選擇性壓力,，因此在臨床研究階段,，不應(yīng)將對(duì)單藥敏感菌譜納入到復(fù)方的臨床研究菌譜。
以上意見供研究單位參考,。