有關“晶型”問題的藥學技術審評要點（討論稿）
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/06/06 01:54:08 PM
有關“晶型”問題的藥學技術審評要點（討論稿）
晶型是化合物重要的理化性質之一,。同一化合物可能因其制備工藝的差異（包括重結晶使用不同的溶劑）,，而呈不同的晶型,。對于多晶型的藥物，因晶型的不同,，其理化性質如熔點,、或溶解性,、或穩(wěn)定性,，可能有所差異；且在不同條件下,，各晶型之間可能會相互轉化。這些差異可能會影響藥物在體內(nèi)的溶出,、及其吸收,，進而一定程度上影響其療效和安全性；特別是一些難溶性的口服固體藥物,。在新藥的技術審評過程中，對于不同類別的藥物,，如何制定并執(zhí)行科學、客觀,、可行的“晶型”審評要點，是影響此類藥物技術審評質量的要素之一,。經(jīng)過多次內(nèi)部及與有關專家的討論,，現(xiàn)基本形成如下技術審評要點：
一、全新藥物
為了了解藥物的理化性質和藥代動力學性質,，為藥物的質量標準的制訂、給藥途徑及劑型的選擇提供依據(jù),，一般要求進行有限的晶型方面的研究。主要內(nèi)容如下：
1,、研究不同晶型的制備方法，并提供能有效制備目的晶型的制備工藝,。
2、比較各晶型間的有關理化性質的差異：
①熔點（mp）:與DSC ,、TG分析相結合。
②溶解性,。
③穩(wěn)定性。
④紅外吸收光譜,。
⑤粉末X—射線衍射圖,。
3,、各晶型間的相互轉化。
二,、仿制已經(jīng)上市的藥品
為了保證藥品的安全有效，對于仿制已經(jīng)上市藥品的品種,，應該力求與被仿制品保持一致。
1,、被仿制藥為晶型選擇性藥物
①對于有晶型選擇性、且各晶型的理化性質及生物藥劑學性質有差異的仿制藥品,，應確定與被仿制品種晶型的完全一致性（熔點,、紅外吸收光譜、粉末X—射線衍射圖等方面與對照品或文獻值進行比較）,。
②應提供能有效制備目的晶型的制備工藝。
③應證明“晶型”在制劑過程中不會發(fā)生改變,。
④晶型選擇性藥物的質量控制：一般情況下，在其原料藥的質量標準中應有一定的質量控制指標,，如熔點、特征紅外吸收,、特征粉末X—射線衍射圖譜、有關物質檢查等,。在制劑的質量研究中，在保證“晶型”在制劑過程中不會發(fā)生改變的前提下,，應要求其制劑的溶出性質與被仿制制劑完全一致,；其穩(wěn)定性應等于或優(yōu)于被仿制劑；在此基礎上,，制劑的質量標準中應制訂有關針對性的質控指標，如溶出度,、有關物質檢查等。
2,、申報單位有權選擇上市晶型以外的晶型，進行新藥申報,；其技術要求原則上與“一”項（全新藥物）相同。
3,、被仿制藥為非晶型選擇性藥物，但有多晶型的研究報道
此類藥物為上市的并無晶型的選擇性,，即未確定其晶型,，但有多晶型研究的文獻報道的仿制藥。
①原則上認為，在與上市品制備工藝文獻等充分比較的基礎上,，只要能證明所提供樣品的晶型的一致性,，可不進行有關晶型方面的研究和質量標準的控制。
②若研究文獻報道了不同晶型間的理化性質,、生物藥劑學性質有較大的差異，雖然被仿制品種無晶型的確定性,，仍建議進行一定條件下的晶型研究，并說明晶型的選擇性,。但申報單位有自己的選擇權，仍可按①處理,。
4、無任何晶型報道和晶型選擇性的藥物
對于無任何晶型報道和晶型選擇性的藥物,，一般不考慮“晶型”問題,。但對于難溶性的藥物,，在開發(fā)口服固體制劑的過程中，建議注意此問題,；應能證明并保證藥物晶型的一致性。
三,、本要點應在實踐中不斷完善，對于技術審評中的特殊情況,，應靈活掌握，科學處理,。
