淺談小針改大輸液藥學研究中需關(guān)注的問題
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/11/11 07:49:19 PM
淺談小針改大輸液藥學研究中需關(guān)注的問題
審評三部 張寧
根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊管理辦法的有關(guān)規(guī)定，可知“同一活性成份制成的小水針,、粉針劑及大輸液之間互相改變的藥品注冊申請,，給藥途徑和方法,、劑量與原劑型藥物一致的,，可以免除臨床研究”,。鑒于此類品種開發(fā)周期較短,，且可免除臨床研究,，故在化藥申報注冊總量中居高不下,，但在其研究過程中仍存在不少問題,。本文旨在總結(jié)現(xiàn)小針改大輸液藥學研究中存在的主要問題，以期對申報單位起到一定的指導作用,。
（一）立題依據(jù)
1．臨床應用的合理性及可行性：劑型開發(fā)的根本目的是將藥物安全有效地輸送到體內(nèi),，故臨床應用的合理性及可行性是立題之基，應加強重視,。本部分內(nèi)容具體可參見審評二部電子刊物《關(guān)于小針,、粉針劑、大輸液之間互相轉(zhuǎn)變的藥品注冊相關(guān)問題》,。
2．主藥的穩(wěn)定性：劑型的選擇在一定程度上依賴于主藥的理化性質(zhì),，從穩(wěn)定性角度考慮，并非所有的小針都適宜改為大輸液,。有些藥物因?qū)庹?、空氣的穩(wěn)定性較差，故開發(fā)初期考慮制成注射用粉針或小水針,，例如穿琥寧 ,。但有些申報單位考慮將以上藥物更改為大輸液，一則需在處方中增加大量抗氧劑,、螯合劑,，二則增大了生產(chǎn)中的控制難度,，三則最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導致貯存條件比較苛刻,，有效期較短,。例如對于一些頭孢類的抗生素，如藥物以固態(tài)存在,，能保持2年以上,，而在溶液狀態(tài)，即使以低溫保存,，也存在因聚合反應產(chǎn)生高分子聚合物的可能,，而聚合物是主要過敏原之一，故開發(fā)其輸液是不可行的,。
（二）處方工藝
有些小水改大輸液實際上就是將主藥成分加入到等滲的氯化鈉或葡萄糖輸液中,，處方工藝設(shè)計中不存在過多問題，需要提醒關(guān)注的是主藥和輔料的相容性問題,。例如,，某些含氨基的化合物和葡萄糖在高溫條件下可能會發(fā)生發(fā)生Maillard反應，即其中的氨基和葡萄糖的醛基發(fā)生縮合,，且這種縮合物會促使葡萄糖向5－羥甲基糠醛轉(zhuǎn)化,。對如上類似問題，應提供充足的實驗數(shù)據(jù)證明所選處方及工藝的合理性,。
有些小針改大輸液是開發(fā)為甘露醇,、山梨醇大輸液。由于甘露醇,、山梨醇主要經(jīng)腎臟排泄,，不能排除等滲的此類物質(zhì)會在腎小管局部濃縮形成滲透壓梯度而導致利尿及對腎臟的損害的可能性；此類物質(zhì)都有利尿作用,，可促進水,、鈉、氯,、鉀等排泄,，因而與某些藥物合用制成大輸液不清楚是否會因其利尿作用而改變原有藥物的體內(nèi)代謝過程，進而影響到藥物的療效或安全性,。因此以此類物質(zhì)作為滲透壓調(diào)節(jié)劑可能存在一定風險,，不推薦使用，如必須使用,，則應進行相應的研究證明該類物質(zhì)對動物腎臟酶以及腎組織的影響,，臨床試驗中也需要進行相應的藥代動力學和藥物相互作用研究，以確保產(chǎn)品的安全有效。
（三）質(zhì)量研究和質(zhì)量標準
雖然小針和大輸液都屬于注射給藥的范疇,，但兩者在質(zhì)量研究和質(zhì)量控制方面并非等同,。從藥典中的規(guī)定即可看出，輸液中應嚴格控制重金屬,、無菌,、細菌內(nèi)毒素（或熱原），對于體積超過100ml的輸液尚應進行不溶性微粒檢查,。
從更深層次考慮，大輸液質(zhì)量標準的建立不能僅僅以已上市的小針的質(zhì)量標準為參考,，尚應建立在保證產(chǎn)品質(zhì)量可控,、安全有效的前提下。例如,，有些藥物在固體狀態(tài)下比較穩(wěn)定,，故注射用粉針中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查，但更改為大輸液后由于物理狀態(tài)的改變,，可能導致產(chǎn)品的穩(wěn)定性下降,，故進行有關(guān)物質(zhì)研究是非常必要的。又比如,，有些藥物開發(fā)較早,，當時批準的質(zhì)量標準中無有關(guān)物質(zhì)檢查項，有些申報單位以此為依據(jù),，將其更改為大輸液后,，亦未制定有關(guān)物質(zhì)檢查。此舉是不科學的,，鑒于小針的安全性已在臨床使用中得到驗證,，故建議研制者將自制品及已上市產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)含量進行詳細的對比分析研究，以已上市小針的有關(guān)物質(zhì)含量為基礎(chǔ),，并結(jié)合自制產(chǎn)品的生產(chǎn)可行性及穩(wěn)定性研究結(jié)果設(shè)置合理的限度,。有些用量較少的產(chǎn)品改成大輸液后，濃度很低,，達到微克/毫升的水平,，這就對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的靈敏度提出了更高的要求，提請申報單位關(guān)注,，以提高有關(guān)物質(zhì)檢查方法的靈敏度,。
（四）穩(wěn)定性研究
穩(wěn)定性研究的目的是通過影響因素試驗、加速及長期留樣試驗確定產(chǎn)品的有效期和包裝材料,，故在穩(wěn)定性研究中應對產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性,、化學穩(wěn)定性及微生物學穩(wěn)定性有全面反映。為加強對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持,，在提交具體的試驗數(shù)據(jù)的同時,，應附有相關(guān)圖譜,。目前申報資料中比較欠缺重視的是微生物學穩(wěn)定性的考察，為確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)微生物學符合要求,，建議研制者在長期留樣穩(wěn)定性研究終點增訂無菌及細菌內(nèi)毒素（或熱原）檢查,。
對于某些水溶性差的藥物而言，早期開發(fā)為凍干粉針劑或者通過加入助溶劑,、調(diào)節(jié)pH等制成小水針,。改為大輸液后，為考證產(chǎn)品在運輸或使用過程中,，溫度發(fā)生變化的情況下,，質(zhì)量是否合格、有無藥物析出,，建議進行熱循環(huán)（凍融）試驗,，具體內(nèi)容可參見審評三部電子刊物《穩(wěn)定性考察中的熱循環(huán)（凍融）實驗簡介》。
