談?wù)?ldquo;國(guó)際多中心臨床研究申請(qǐng)”
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/10/13 02:55:16 PM
談?wù)?ldquo;國(guó)際多中心臨床研究申請(qǐng)”
藥審中心審評(píng)三部 馮毅
近來(lái)在進(jìn)口藥品的注冊(cè)申請(qǐng)中,，“國(guó)際多中心臨床研究申請(qǐng)”的數(shù)量有所增加,。如何評(píng)估已在國(guó)外取得初步臨床研究結(jié)果、擬在國(guó)內(nèi)開(kāi)展Ⅲ期臨床研究的此類申請(qǐng),，各方面認(rèn)識(shí)不同,。對(duì)此,，本文就化學(xué)藥品“國(guó)際多中心臨床研究申請(qǐng)”的有關(guān)情況，談?wù)劰P者對(duì)此問(wèn)題的幾點(diǎn)看法,。
一,、國(guó)際多中心臨床研究所具有的積極意義
從近期的申請(qǐng)數(shù)量上看，今年上半年申請(qǐng)國(guó)際多中心臨床研究的申請(qǐng)量已與此前兩年的總量持平,。國(guó)際多中心臨床研究申請(qǐng)的增多表明,，我國(guó)藥物臨床研究的整體水平在進(jìn)步，與國(guó)際研究的同步性在增強(qiáng),。從管理的角度講,，這與去年12月1日開(kāi)始實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》，首次在注冊(cè)規(guī)章中初步明確了此類申請(qǐng)的基本原則也有著直接的關(guān)系,。同時(shí)此類申請(qǐng)的增加也反映出我國(guó)入世后,，經(jīng)濟(jì)發(fā)展的全球化趨勢(shì)在不斷增強(qiáng)，國(guó)外制藥企業(yè)對(duì)中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的信心也在不斷增加,，并已開(kāi)始嘗試從“產(chǎn)品輸出”到“研發(fā)輸出”,。
我國(guó)是人口大國(guó)，有著十分豐富的臨床病歷資源,，特別是在某些適應(yīng)癥領(lǐng)域還具有顯著的優(yōu)勢(shì),。參加國(guó)際多中心臨床，對(duì)縮短此類藥物的整體研發(fā)周期具有重要意義,。同時(shí),，發(fā)展中國(guó)家所具備的其它優(yōu)勢(shì),，比如在病歷招募、臨床研究的成本投入等方面,，無(wú)疑對(duì)降低藥物的研發(fā)成本也會(huì)帶來(lái)積極的作用,。
通過(guò)參加與國(guó)際同步的臨床研究，獲取和分享臨床對(duì)某些疾病最新治療手段和相關(guān)治療信息,，對(duì)于提高臨床對(duì)相應(yīng)疾病的認(rèn)知水平,，增加國(guó)民對(duì)最新治療手段的可獲得性，無(wú)疑也具有積極的促進(jìn)作用,。
以上所討論的尚不足以全面概括國(guó)際多中心臨床研究的積極方面,。相信申辦人、臨床研究機(jī)構(gòu)以及患者都會(huì)從自身的角度總結(jié)概括出更為全面的內(nèi)容,。筆者作為技術(shù)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)的一員認(rèn)為,，由于評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)所履行的責(zé)任，要求其在清楚地認(rèn)識(shí)到此項(xiàng)申請(qǐng)所具有的積極作用的同時(shí),，還需理智地發(fā)現(xiàn)這類藥物注冊(cè)申請(qǐng)自身特定的規(guī)律,，以準(zhǔn)確把握其技術(shù)評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵問(wèn)題?；驌Q而言之,，從技術(shù)評(píng)價(jià)的角度積極、負(fù)責(zé)地推進(jìn)此項(xiàng)工作的開(kāi)展是評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)肩負(fù)的責(zé)任和義務(wù),。
二,、我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)對(duì)此類申請(qǐng)的原則要求
我國(guó)目前把藥品注冊(cè)申請(qǐng)分為兩個(gè)階段實(shí)施管理，即申請(qǐng)臨床研究階段和申請(qǐng)生產(chǎn)上市階段,?！端幤饭芾矸ā返诙艞l及相關(guān)條款，要求對(duì)在我國(guó)境內(nèi)申請(qǐng)臨床研究和生產(chǎn)上市的藥物須經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn),。對(duì)此,，法規(guī)的要求是明確地?！端幤纷?cè)管理辦法》分別對(duì)兩個(gè)申請(qǐng)階段的操作程序、管理要求有詳盡的闡述,，并在其第四章闡述“藥物的臨床研究”管理時(shí),，將國(guó)際多中心臨床研究列入其范疇——第四十七條對(duì)申請(qǐng)國(guó)際多中心臨床研究的主要條件提出了原則性要求。
由以上法規(guī)條款可見(jiàn),，在我國(guó)現(xiàn)行的藥品注冊(cè)管理體制下,，國(guó)際多中心臨床申請(qǐng)是按照申請(qǐng)臨床研究的整體原則進(jìn)行要求的，目前尚無(wú)為此設(shè)定的其它特殊的分類途徑,。
國(guó)際多中心臨床申請(qǐng)的基礎(chǔ)性研發(fā)工作始于國(guó)外,。由于不同國(guó)家和地區(qū)的國(guó)情不同,，對(duì)臨床研究的管理體制有極大的差別。一些國(guó)家以漸進(jìn)式管理方式進(jìn)行,，根據(jù)臨床研究的進(jìn)展對(duì)申辦人的申報(bào)資料提出相應(yīng)的要求,，F(xiàn)DA是此類臨床管理方式的代表。歐盟對(duì)臨床研究的管理由各成員國(guó)負(fù)責(zé),，有些成員國(guó)采取備案制的方式進(jìn)行管理,。
由于各國(guó)在臨床研究管理上存在“差異”，而此類申請(qǐng)?jiān)诳鐕?guó)提出時(shí)——在我國(guó)提出國(guó)際多中心臨床申請(qǐng)時(shí),，這些“差異”不可避免地顯現(xiàn)在申報(bào)的程序上以及對(duì)申報(bào)資料的要求等諸多方面,。如何解決這一問(wèn)題，回答是要在我國(guó)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理的法規(guī)框架內(nèi)進(jìn)行操作,。同時(shí),，要求申辦人要更加重視對(duì)申報(bào)資料的準(zhǔn)備，特別是針對(duì)國(guó)內(nèi)外要求上的“差異”,，要以豐富和詳實(shí)的討論加以回答,。這意味著申報(bào)資料的準(zhǔn)備絕不再是簡(jiǎn)單地翻譯。
三,、關(guān)于部分申報(bào)資料的準(zhǔn)備
有些申辦人在與我們的討論中提出,，申請(qǐng)國(guó)際多中心臨床研究的資料如果按照現(xiàn)行的國(guó)內(nèi)申請(qǐng)臨床研究的資料去要求，是不可能實(shí)現(xiàn)的,?；蛘哒f(shuō)，如果按照現(xiàn)行臨床研究資料的要求,，特別是藥學(xué)方面的資料,，去準(zhǔn)備國(guó)際多中心臨床的資料，實(shí)際是堵住了此類申請(qǐng)的途徑,。筆者認(rèn)為,，這種觀點(diǎn)是不正確的。其一,，它僅注意到國(guó)內(nèi)外對(duì)申請(qǐng)臨床研究資料要求上的表面差異,，而忽略了管理機(jī)構(gòu)在此階段評(píng)價(jià)理念的一致性，就是既要尊重藥物特別是新化合物研發(fā)是漸進(jìn)過(guò)程的這一客觀實(shí)事,，同時(shí)也要十分關(guān)注臨床研究用藥物本身的品質(zhì),，以及高度關(guān)注臨床受試是否獲得足夠的安全保證等系列的科學(xué)和倫理方面的問(wèn)題；其二,，這種觀點(diǎn)機(jī)械地理解了按照臨床申請(qǐng)的有關(guān)要求準(zhǔn)備資料的含意,。
藥物的研發(fā)，特別是新化合物的研發(fā)過(guò)程是漸進(jìn)的過(guò)程,。研發(fā)的深入程度與所獲得的其是否具有藥用價(jià)值的信息是成正相關(guān)的,。比如在藥學(xué)方面,，伴隨藥用價(jià)值的不斷顯現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模會(huì)逐步轉(zhuǎn)向工業(yè)化水平，在這一過(guò)程中會(huì)對(duì)合成工藝再進(jìn)行深入的研究和優(yōu)化,；對(duì)藥物中雜質(zhì)的研究和限度的控制,，既要求有化學(xué)方面深入的研究，也要有臨床前安全性研究的相互支持與佐證,；在藥物的質(zhì)量控制方面,，既要考慮生產(chǎn)過(guò)程中各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制，又要與所建立的,、并不斷完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制相結(jié)合,；不同階段的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與其所要開(kāi)展的臨床試驗(yàn)周期也是具有內(nèi)在關(guān)系的等等……。其實(shí),，對(duì)于藥學(xué)方面這種質(zhì)量控制既要符合藥物研發(fā)自身規(guī)律,、又要保證臨床用藥質(zhì)量、保證患者安全的管理理念,，在FDA分別于1995年和2003年頒布的“申請(qǐng)Ⅰ期臨床研究申報(bào)資料的格式和內(nèi)容要求指南” （Content and Format of Investigational New Drug Application for Phase 1 Study of the Drugs, including well-characterized, therapeutic,， biotechnology-derived products）和“申請(qǐng)Ⅱ、Ⅲ臨床研究藥物化學(xué),、生產(chǎn)制造質(zhì)控方面指南” （ INDs for phase 2 and phrase 3 studies, Chemistry Manufacturing, and Control information ）中已有較為清晰的闡述,。筆者在此列舉這兩份“指南”是要說(shuō)明，重視臨床研究藥物的質(zhì)量,，并通過(guò)相應(yīng)的資料形式加以要求,，同時(shí)充分重視申辦人在資料中的討論意見(jiàn)，是國(guó)內(nèi)外藥品注冊(cè)評(píng)價(jià)工作均十分強(qiáng)調(diào)的,。
假如申辦人僅僅是向海外公司引入國(guó)際多中心臨床研究這一項(xiàng)目本身,，而對(duì)于海外Ⅲ期臨床前研發(fā)的整體遞進(jìn)過(guò)程知之甚少，只能被動(dòng)地根據(jù)海外公司所提供的信息,，機(jī)械地按照我國(guó)臨床申請(qǐng)的有關(guān)要求組織申報(bào)資料（特別是藥學(xué)資料）的話,，很難設(shè)想申報(bào)資料會(huì)實(shí)現(xiàn)其所要求證的申請(qǐng)目的，多中心項(xiàng)目的引進(jìn)也就難以如期實(shí)現(xiàn),。
另外,，《注冊(cè)管理辦法》第四十七條第二款有如下的要求，“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在批準(zhǔn)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床研究的同時(shí),，可以根據(jù)需要,，要求申請(qǐng)人在中國(guó)首先進(jìn)行Ⅰ臨床試驗(yàn)”。由于此項(xiàng)申請(qǐng)的目的主要是進(jìn)行Ⅲ期臨床研究,，在批準(zhǔn)實(shí)施后如不能如期進(jìn)入Ⅲ期，其實(shí)質(zhì)是直接影響多中心“項(xiàng)目引進(jìn)”的成敗,。對(duì)于如何看待法規(guī)此款要求,，筆者認(rèn)為評(píng)價(jià)者和申辦人均應(yīng)站到科學(xué)的層面,、對(duì)此加以分析研究。
這里簡(jiǎn)要回顧以下美國(guó)的情況,。1997年美國(guó)國(guó)會(huì)頒布的FDA現(xiàn)代化法案（The Food and Drug Modernization Act of 1977）要求FDA在咨詢有關(guān)部門后就婦女和少數(shù)族裔參加臨床試驗(yàn)的問(wèn)題加以調(diào)研,，確保藥物上市后對(duì)上述人群用藥的指導(dǎo)。1999年FDA頒布了“人群藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則”（Population Pharmacokinetics）,，其中鼓勵(lì)在Ⅰ,、Ⅱa期開(kāi)展人群藥代動(dòng)力學(xué)研究。2001年10月FDA公布了一篇從1995～1999年,，在美國(guó)批準(zhǔn)上市新化合物實(shí)體關(guān)于臨床受試種族分布情況和產(chǎn)品標(biāo)簽中種族信息發(fā)布的調(diào)查報(bào)告（Participation of Racial/Ethnic Groups in Clinical Trials and Race-Related Labeling: A Review of New Molecular Entities Approved 1995-1999）,。這篇報(bào)告對(duì)此間185個(gè)新上市的化合物的臨床受試進(jìn)行了回顧性分析，并對(duì)其上市標(biāo)簽信息進(jìn)行了分類研究,。關(guān)于標(biāo)簽統(tǒng)計(jì)的結(jié)果表明,，45％（84/185）的上市產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)注有不同程度的種族（使用）信息聲明，其中8％（15/185）的產(chǎn)品涉及有實(shí)質(zhì)內(nèi)容的不同,。這8％中的50％屬于代謝不一致,、39％在有效性上反應(yīng)不一致、11％在安全性上表現(xiàn)不同,。以上信息再次表明,，如同經(jīng)典的認(rèn)識(shí)，藥物在不同種族間的反應(yīng)差異是客觀存在地實(shí)事,。對(duì)此,，在藥物的研發(fā)和注冊(cè)階段，予以關(guān)注是十分必要的,。這也是藥物臨床研究階段要加以研究和解決的問(wèn)題之一,。
對(duì)于在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的國(guó)際多中心臨床研究，申辦人在立項(xiàng)引入階段對(duì)此問(wèn)題就應(yīng)加以研究考慮,，在申報(bào)資料中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)取得的研究信息,，對(duì)此對(duì)有較為清晰的初步分析?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)臨床前和臨床藥代的全面分析討論,，提出本項(xiàng)研究是可以在繼承國(guó)外研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，按照研究計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行,；還是在補(bǔ)充部分國(guó)外研究“盲點(diǎn)”的基礎(chǔ)上再行開(kāi)展的初步意見(jiàn),。
在申報(bào)資料準(zhǔn)備的方面還有許多值得討論的問(wèn)題。由于篇幅有限在此難以全面展開(kāi),，這需要申辦人結(jié)合具體的申請(qǐng)積極實(shí)踐,。
四、正確評(píng)估和把握國(guó)際多中心臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)
有一種觀點(diǎn)認(rèn)為,，國(guó)際多中心臨床研究是在境外已經(jīng)取得了Ⅰ,、Ⅱ期乃至Ⅲ臨床研究的基礎(chǔ)上,，在我國(guó)提出申請(qǐng)的。境外的研究已經(jīng)取得了一定的人體應(yīng)用數(shù)據(jù),，故所研究的藥物在安全性上已無(wú)太大的擔(dān)憂,，其距上市僅是“一箭之隔”。從這一觀點(diǎn)得出的結(jié)論是：對(duì)于評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)來(lái)講,，評(píng)估此類申請(qǐng)利弊/風(fēng)險(xiǎn)的難度不大,；對(duì)國(guó)內(nèi)臨床研究工作而言，其主要使命是保證與國(guó)際研究同步,。應(yīng)該講,，持此觀點(diǎn)的人不在少數(shù)。
筆者認(rèn)為,，應(yīng)該客觀科學(xué)地評(píng)估和把握國(guó)際多中心臨床研究的風(fēng)險(xiǎn),。不錯(cuò)，此類藥物的研發(fā)確實(shí)已經(jīng)走過(guò)了“從試管到人體應(yīng)用”的最初階段,。受試藥物是否會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),，在前期的臨床試驗(yàn)研究中已經(jīng)得到了初步的回答。但研發(fā)的“風(fēng)險(xiǎn)”仍“潛伏”在后期需要不斷回答和驗(yàn)證的命題中,。國(guó)際上藥物研發(fā)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)最能說(shuō)明這種風(fēng)險(xiǎn)的存在,。一般進(jìn)入Ⅰ臨床結(jié)束后約有30％左右藥物由于在人體中發(fā)現(xiàn)毒性或無(wú)應(yīng)用價(jià)值而終止試驗(yàn)，而Ⅱ期后約有33％能進(jìn)入Ⅲ臨床,，即便如此Ⅲ期臨床結(jié)束后也僅有不到30％的藥物能進(jìn)入申請(qǐng)上市的階段,。可見(jiàn),，根據(jù)藥物研發(fā)的一般規(guī)律進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物仍具有很高的淘汰率,。這與以往“確證”性臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)是完全不同的。
另外,，通過(guò)對(duì)相應(yīng)資料（比如研究者手冊(cè),、試驗(yàn)方案等）的評(píng)估，確保在以往試驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題或風(fēng)險(xiǎn)在后續(xù)試驗(yàn)中已經(jīng)得到了充分的控制,，也是評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu),、申辦人、臨床研究者所必須予以關(guān)注的內(nèi)容,。
國(guó)際多中心臨床帶來(lái)了國(guó)際藥物研發(fā)中較為前沿的課題,。課題中的技術(shù)問(wèn)題需要評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)、申辦人以及臨床研究者從不同的角度去思考,、交流,、判斷。2003年7月，藥審中心在頒布執(zhí)行《創(chuàng)新藥物技術(shù)審評(píng)程序》中,，將國(guó)際多中心臨床申請(qǐng)納入了該程序,。納入該程序意味著評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)在綜合評(píng)價(jià)此類申請(qǐng)時(shí)，將投入更多的資源,。我們也希望志力于引進(jìn)前沿藥物研究的申辦人，在引入項(xiàng)目的同時(shí)引入更多的“科學(xué)討論”,，并將其體現(xiàn)在所申報(bào)的資料中,，最終通過(guò)科學(xué)的討論和證明使國(guó)際多中心臨床申請(qǐng)的工作計(jì)劃得以如期實(shí)現(xiàn)。
