談談“國際多中心臨床研究申請”
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/10/13 02:55:16 PM
談談“國際多中心臨床研究申請”
藥審中心審評三部 馮毅
近來在進口藥品的注冊申請中,，“國際多中心臨床研究申請”的數(shù)量有所增加。如何評估已在國外取得初步臨床研究結果,、擬在國內(nèi)開展Ⅲ期臨床研究的此類申請,，各方面認識不同,。對此，本文就化學藥品“國際多中心臨床研究申請”的有關情況，談談筆者對此問題的幾點看法,。
一,、國際多中心臨床研究所具有的積極意義
從近期的申請數(shù)量上看，今年上半年申請國際多中心臨床研究的申請量已與此前兩年的總量持平,。國際多中心臨床研究申請的增多表明,，我國藥物臨床研究的整體水平在進步，與國際研究的同步性在增強,。從管理的角度講,，這與去年12月1日開始實施的《藥品注冊管理辦法》，首次在注冊規(guī)章中初步明確了此類申請的基本原則也有著直接的關系,。同時此類申請的增加也反映出我國入世后,，經(jīng)濟發(fā)展的全球化趨勢在不斷增強，國外制藥企業(yè)對中國醫(yī)藥市場的信心也在不斷增加,，并已開始嘗試從“產(chǎn)品輸出”到“研發(fā)輸出”,。
我國是人口大國，有著十分豐富的臨床病歷資源,，特別是在某些適應癥領域還具有顯著的優(yōu)勢,。參加國際多中心臨床，對縮短此類藥物的整體研發(fā)周期具有重要意義,。同時,，發(fā)展中國家所具備的其它優(yōu)勢,，比如在病歷招募,、臨床研究的成本投入等方面，無疑對降低藥物的研發(fā)成本也會帶來積極的作用,。
通過參加與國際同步的臨床研究,，獲取和分享臨床對某些疾病最新治療手段和相關治療信息，對于提高臨床對相應疾病的認知水平,，增加國民對最新治療手段的可獲得性,，無疑也具有積極的促進作用。
以上所討論的尚不足以全面概括國際多中心臨床研究的積極方面,。相信申辦人,、臨床研究機構以及患者都會從自身的角度總結概括出更為全面的內(nèi)容。筆者作為技術評價機構的一員認為,，由于評價機構所履行的責任,，要求其在清楚地認識到此項申請所具有的積極作用的同時，還需理智地發(fā)現(xiàn)這類藥物注冊申請自身特定的規(guī)律,，以準確把握其技術評價中的關鍵問題,。或換而言之，從技術評價的角度積極,、負責地推進此項工作的開展是評價機構肩負的責任和義務,。
二、我國現(xiàn)行法規(guī)對此類申請的原則要求
我國目前把藥品注冊申請分為兩個階段實施管理,，即申請臨床研究階段和申請生產(chǎn)上市階段,。《藥品管理法》第二十九條及相關條款,，要求對在我國境內(nèi)申請臨床研究和生產(chǎn)上市的藥物須經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準,。對此，法規(guī)的要求是明確地,?！端幤纷怨芾磙k法》分別對兩個申請階段的操作程序、管理要求有詳盡的闡述,，并在其第四章闡述“藥物的臨床研究”管理時,，將國際多中心臨床研究列入其范疇——第四十七條對申請國際多中心臨床研究的主要條件提出了原則性要求。
由以上法規(guī)條款可見,，在我國現(xiàn)行的藥品注冊管理體制下,，國際多中心臨床申請是按照申請臨床研究的整體原則進行要求的，目前尚無為此設定的其它特殊的分類途徑,。
國際多中心臨床申請的基礎性研發(fā)工作始于國外,。由于不同國家和地區(qū)的國情不同，對臨床研究的管理體制有極大的差別,。一些國家以漸進式管理方式進行,，根據(jù)臨床研究的進展對申辦人的申報資料提出相應的要求，F(xiàn)DA是此類臨床管理方式的代表,。歐盟對臨床研究的管理由各成員國負責,，有些成員國采取備案制的方式進行管理。
由于各國在臨床研究管理上存在“差異”,，而此類申請在跨國提出時——在我國提出國際多中心臨床申請時,，這些“差異”不可避免地顯現(xiàn)在申報的程序上以及對申報資料的要求等諸多方面。如何解決這一問題,，回答是要在我國現(xiàn)行藥品注冊管理的法規(guī)框架內(nèi)進行操作,。同時，要求申辦人要更加重視對申報資料的準備,，特別是針對國內(nèi)外要求上的“差異”,，要以豐富和詳實的討論加以回答。這意味著申報資料的準備絕不再是簡單地翻譯,。
三,、關于部分申報資料的準備
有些申辦人在與我們的討論中提出,，申請國際多中心臨床研究的資料如果按照現(xiàn)行的國內(nèi)申請臨床研究的資料去要求，是不可能實現(xiàn)的,?；蛘哒f，如果按照現(xiàn)行臨床研究資料的要求,，特別是藥學方面的資料,，去準備國際多中心臨床的資料，實際是堵住了此類申請的途徑,。筆者認為,，這種觀點是不正確的。其一,，它僅注意到國內(nèi)外對申請臨床研究資料要求上的表面差異,，而忽略了管理機構在此階段評價理念的一致性，就是既要尊重藥物特別是新化合物研發(fā)是漸進過程的這一客觀實事,，同時也要十分關注臨床研究用藥物本身的品質,，以及高度關注臨床受試是否獲得足夠的安全保證等系列的科學和倫理方面的問題；其二,，這種觀點機械地理解了按照臨床申請的有關要求準備資料的含意,。
藥物的研發(fā)，特別是新化合物的研發(fā)過程是漸進的過程,。研發(fā)的深入程度與所獲得的其是否具有藥用價值的信息是成正相關的,。比如在藥學方面，伴隨藥用價值的不斷顯現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模會逐步轉向工業(yè)化水平,，在這一過程中會對合成工藝再進行深入的研究和優(yōu)化,；對藥物中雜質的研究和限度的控制，既要求有化學方面深入的研究,，也要有臨床前安全性研究的相互支持與佐證,；在藥物的質量控制方面,，既要考慮生產(chǎn)過程中各關鍵環(huán)節(jié)的控制,，又要與所建立的、并不斷完善的質量標準控制相結合,；不同階段的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與其所要開展的臨床試驗周期也是具有內(nèi)在關系的等等……,。其實，對于藥學方面這種質量控制既要符合藥物研發(fā)自身規(guī)律,、又要保證臨床用藥質量,、保證患者安全的管理理念，在FDA分別于1995年和2003年頒布的“申請Ⅰ期臨床研究申報資料的格式和內(nèi)容要求指南” （Content and Format of Investigational New Drug Application for Phase 1 Study of the Drugs, including well-characterized, therapeutic,， biotechnology-derived products）和“申請Ⅱ,、Ⅲ臨床研究藥物化學,、生產(chǎn)制造質控方面指南” （ INDs for phase 2 and phrase 3 studies, Chemistry Manufacturing, and Control information ）中已有較為清晰的闡述。筆者在此列舉這兩份“指南”是要說明,，重視臨床研究藥物的質量,，并通過相應的資料形式加以要求，同時充分重視申辦人在資料中的討論意見,，是國內(nèi)外藥品注冊評價工作均十分強調(diào)的,。
假如申辦人僅僅是向海外公司引入國際多中心臨床研究這一項目本身，而對于海外Ⅲ期臨床前研發(fā)的整體遞進過程知之甚少,，只能被動地根據(jù)海外公司所提供的信息,，機械地按照我國臨床申請的有關要求組織申報資料（特別是藥學資料）的話，很難設想申報資料會實現(xiàn)其所要求證的申請目的,，多中心項目的引進也就難以如期實現(xiàn),。
另外，《注冊管理辦法》第四十七條第二款有如下的要求,，“國家藥品監(jiān)督管理局在批準進行國際多中心藥物臨床研究的同時,，可以根據(jù)需要，要求申請人在中國首先進行Ⅰ臨床試驗”,。由于此項申請的目的主要是進行Ⅲ期臨床研究,，在批準實施后如不能如期進入Ⅲ期，其實質是直接影響多中心“項目引進”的成敗,。對于如何看待法規(guī)此款要求,，筆者認為評價者和申辦人均應站到科學的層面、對此加以分析研究,。
這里簡要回顧以下美國的情況,。1997年美國國會頒布的FDA現(xiàn)代化法案（The Food and Drug Modernization Act of 1977）要求FDA在咨詢有關部門后就婦女和少數(shù)族裔參加臨床試驗的問題加以調(diào)研，確保藥物上市后對上述人群用藥的指導,。1999年FDA頒布了“人群藥代動力學指導原則”（Population Pharmacokinetics）,，其中鼓勵在Ⅰ、Ⅱa期開展人群藥代動力學研究,。2001年10月FDA公布了一篇從1995～1999年,，在美國批準上市新化合物實體關于臨床受試種族分布情況和產(chǎn)品標簽中種族信息發(fā)布的調(diào)查報告（Participation of Racial/Ethnic Groups in Clinical Trials and Race-Related Labeling: A Review of New Molecular Entities Approved 1995-1999）。這篇報告對此間185個新上市的化合物的臨床受試進行了回顧性分析,，并對其上市標簽信息進行了分類研究,。關于標簽統(tǒng)計的結果表明，45％（84/185）的上市產(chǎn)品標簽標注有不同程度的種族（使用）信息聲明,，其中8％（15/185）的產(chǎn)品涉及有實質內(nèi)容的不同,。這8％中的50％屬于代謝不一致、39％在有效性上反應不一致,、11％在安全性上表現(xiàn)不同,。以上信息再次表明,，如同經(jīng)典的認識，藥物在不同種族間的反應差異是客觀存在地實事,。對此,，在藥物的研發(fā)和注冊階段，予以關注是十分必要的,。這也是藥物臨床研究階段要加以研究和解決的問題之一,。
對于在國內(nèi)申請的國際多中心臨床研究，申辦人在立項引入階段對此問題就應加以研究考慮,，在申報資料中應根據(jù)已經(jīng)取得的研究信息,，對此對有較為清晰的初步分析?？梢酝ㄟ^對臨床前和臨床藥代的全面分析討論,，提出本項研究是可以在繼承國外研究結果的基礎上，按照研究計劃繼續(xù)進行,；還是在補充部分國外研究“盲點”的基礎上再行開展的初步意見,。
在申報資料準備的方面還有許多值得討論的問題。由于篇幅有限在此難以全面展開,，這需要申辦人結合具體的申請積極實踐,。
四、正確評估和把握國際多中心臨床研究的風險
有一種觀點認為,，國際多中心臨床研究是在境外已經(jīng)取得了Ⅰ,、Ⅱ期乃至Ⅲ臨床研究的基礎上，在我國提出申請的,。境外的研究已經(jīng)取得了一定的人體應用數(shù)據(jù),，故所研究的藥物在安全性上已無太大的擔憂，其距上市僅是“一箭之隔”,。從這一觀點得出的結論是：對于評價機構來講,，評估此類申請利弊/風險的難度不大；對國內(nèi)臨床研究工作而言,，其主要使命是保證與國際研究同步,。應該講，持此觀點的人不在少數(shù),。
筆者認為,，應該客觀科學地評估和把握國際多中心臨床研究的風險。不錯,，此類藥物的研發(fā)確實已經(jīng)走過了“從試管到人體應用”的最初階段。受試藥物是否會產(chǎn)生嚴重的不良反應,，在前期的臨床試驗研究中已經(jīng)得到了初步的回答,。但研發(fā)的“風險”仍“潛伏”在后期需要不斷回答和驗證的命題中,。國際上藥物研發(fā)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)最能說明這種風險的存在。一般進入Ⅰ臨床結束后約有30％左右藥物由于在人體中發(fā)現(xiàn)毒性或無應用價值而終止試驗,，而Ⅱ期后約有33％能進入Ⅲ臨床,，即便如此Ⅲ期臨床結束后也僅有不到30％的藥物能進入申請上市的階段?？梢?，根據(jù)藥物研發(fā)的一般規(guī)律進入Ⅲ期臨床試驗的藥物仍具有很高的淘汰率。這與以往“確證”性臨床研究的風險是完全不同的,。
另外,，通過對相應資料（比如研究者手冊、試驗方案等）的評估,，確保在以往試驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)問題或風險在后續(xù)試驗中已經(jīng)得到了充分的控制,，也是評價機構、申辦人,、臨床研究者所必須予以關注的內(nèi)容,。
國際多中心臨床帶來了國際藥物研發(fā)中較為前沿的課題。課題中的技術問題需要評價機構,、申辦人以及臨床研究者從不同的角度去思考,、交流、判斷,。2003年7月,，藥審中心在頒布執(zhí)行《創(chuàng)新藥物技術審評程序》中，將國際多中心臨床申請納入了該程序,。納入該程序意味著評價機構在綜合評價此類申請時,，將投入更多的資源。我們也希望志力于引進前沿藥物研究的申辦人,，在引入項目的同時引入更多的“科學討論”,，并將其體現(xiàn)在所申報的資料中，最終通過科學的討論和證明使國際多中心臨床申請的工作計劃得以如期實現(xiàn),。
