手性藥物藥學(xué)申報資料及審評要點
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/07/10 03:21:38 PM
引言
2002年6月25日藥審中心就“手性藥物藥學(xué)申報資料及審評要點”進(jìn)行了專題討論,。與會人員在充分了解歐盟（與ICH同）、美國及加拿大等國外有關(guān)的管理措施及技術(shù)要求后，對三部提出的一個初步草案進(jìn)行了充分的討論。會議認(rèn)為：針對目前國內(nèi)手性藥物的研究及申報的現(xiàn)狀，制定一個符合我國實情的藥學(xué)方面的技術(shù)要點是很有必要的,。會議討論時重點對制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求達(dá)成了一致的意見，并根據(jù)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則的要求，對手性藥物的穩(wěn)定性研究進(jìn)行了細(xì)化,，使之更為合理，也更具操作性,。與會人員同時也認(rèn)識到：上述技術(shù)要點只是藥審中心目前對此問題的一些看法,，隨著我們認(rèn)識的深入，對此會逐步加以完善,。因此希望研制單位及我們的審評人員在參照執(zhí)行時,，不可機(jī)械地套用，應(yīng)在充分理解其實質(zhì)的基礎(chǔ)上,，具體問題具體分析,。
手性藥物藥學(xué)申報資料及審評要點
當(dāng)一個藥物分子不能與其鏡像重合時，該藥物就稱為手性藥物,。本文中的手性藥物主要是指以單一的立體異構(gòu)體開發(fā)的藥物,，不包括外消旋體藥物。由于手性藥物與其對映體在非手性環(huán)境下的理化性質(zhì)均相同,，所以在研究手性藥物時,，應(yīng)隨時注意從立體化學(xué)的角度考慮問題。也就是說,，手性藥物在研究中除要遵循一般的藥學(xué)研究規(guī)律外,，還應(yīng)注意與其結(jié)構(gòu)特點有關(guān)的相關(guān)問題。本要點試圖從兩個方面進(jìn)行闡述：從申報資料的準(zhǔn)備上,，研制單位應(yīng)如何根據(jù)手性藥物的特點準(zhǔn)備相關(guān)的技術(shù)資料,；同時從審評的角度，說明我們目前有哪些基本的考慮,。
一,、 制備工藝
這部分資料主要是“解決怎么做”的問題。因此,，對于研制單位來說,，這是整個新藥研究的基礎(chǔ)，如工藝不穩(wěn)定,、可控,，則藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控就成了無源之水。而對于藥品的技術(shù)審評者，通過了解這部分資料,，有助于我們綜合評價本品的結(jié)構(gòu)確證工作是否充足,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否控制產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是能否控制產(chǎn)品的光學(xué)純度,。因此,，在手性藥物的制備工藝中應(yīng)注意以下問題：
1． 所用的合成路線應(yīng)有依據(jù)（文獻(xiàn)或理論），注意反應(yīng)條件及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇,，以及合成工藝中消旋化的可能性,。
2． 需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料、手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學(xué)純度,，并提供詳細(xì)檢測方法及圖譜,。
3． 對于含兩個以上手性中心的藥物，因最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多,，質(zhì)控難度大,。此時對最終產(chǎn)品光學(xué)純度控制可采用加強(qiáng)合成過程中工藝條件的控制，對各手性中間體及原料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來實現(xiàn),。
二,、 結(jié)構(gòu)確證
這部分資料是為了解決“產(chǎn)品對不對”的問題。由于手性藥物結(jié)構(gòu)上的特殊性,，在進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證時,，除應(yīng)符合結(jié)構(gòu)確證的一般原則外，還應(yīng)注意其立體化學(xué)特性,。對手性藥物的特殊要求主要有以下兩點：
1．應(yīng)確證產(chǎn)品的立體構(gòu)型,。可根據(jù)手性中心的多少,、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否充足,、對照品的有無來選擇合適的確證的方法，必要時可采用單晶X－射線衍射進(jìn)行確證,。
2．比旋度是必須的檢測項目之一,，已知的起始原料的構(gòu)型和化學(xué)合成方法的立體選擇性也可作為依據(jù)之一。
三,、 質(zhì)量研究
質(zhì)量研究的目的主要是驗證各分析方法的可行性,。而對于手性藥物來說，其質(zhì)量控制的一個關(guān)鍵指標(biāo)是光學(xué)純度,。影響產(chǎn)品光學(xué)純度的因素除了非光學(xué)雜質(zhì)外,，主要是對映異構(gòu)體及各非對映異構(gòu)體，由于非對映異構(gòu)體與普通的非光學(xué)雜質(zhì)一樣,，可以通過非手性的分析方法進(jìn)行分離控制,，所以，在此只要重點考察對映異構(gòu)體的分析方法是否合理,。
1． 單用比旋度控制手性藥物的光學(xué)純度不夠完善,，尤其是在藥物本身比旋度數(shù)值小以及有多個手性中心存在的情況下，用比旋度控制藥物光學(xué)純度是有很大誤差的,。因此,，還應(yīng)采用手性色譜法（手性HPLC及毛細(xì)管電泳等）或手性衍生法進(jìn)行控制，所用方法應(yīng)提供詳細(xì)方法學(xué)研究資料,，尤其要注意分離度是否符合要求（建議提供相應(yīng)的消旋化合物的檢測圖譜作為佐證）,。
2． 對于含有多個手性中心的化合物，由于其非對映異構(gòu)體可通過普通色譜方法進(jìn)行定性或定量測定,，故作為一般雜質(zhì)處理,，以簡化研究工作。
四,、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
由于藥品屬于一種特殊的商品,，所以在我國現(xiàn)行的法律、法規(guī)中,，對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的管理是非常重視的,，該標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)控及藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行監(jiān)督檢查的法定依據(jù),。因此,，手性藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能充分體現(xiàn)其立體化學(xué)特征。
（一） 原料藥
比旋度作為藥典收載的常規(guī)理化常數(shù),，具有儀器簡單,、數(shù)據(jù)直觀的優(yōu)點，在一定程度上能反映產(chǎn)品的純度,。因此,，該項目一般都應(yīng)列入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之中。但須注意其范圍不應(yīng)過大,，否則起不到控制產(chǎn)品光學(xué)純度的目的,。采用立體專屬性的含量測定或有關(guān)物質(zhì)檢查方法，能更加精確地控制手性藥物的純度,。因此,，為嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量，一般應(yīng)將兩者結(jié)合起來,。至于立體專屬性的含量測定及對映異構(gòu)體檢查項,，在標(biāo)準(zhǔn)中可根據(jù)情況選擇一種即可。
1． 應(yīng)制訂合理的比旋度范圍,。
2． 如含量測定采用非立體專屬性方法,，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)項”中增加對映異構(gòu)體檢查,，限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究、臨床研究用樣品的實測情況及穩(wěn)定性考察的結(jié)果確定,。
3． 對于含有多個手性中心的藥物,，如果根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對映異構(gòu)體不可能存在,，則可不訂入對映異構(gòu)體檢查項,，但應(yīng)對其他可能產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體進(jìn)行控制。
（二） 制劑
為了在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中充分體現(xiàn)其立體化學(xué)特征,，并利于上市藥品的監(jiān)督管理,，制劑的標(biāo)準(zhǔn)中也應(yīng)有相應(yīng)的項目控制原料藥的立體化學(xué)特征。
1． 應(yīng)有立體專屬性鑒別項（如有對映異構(gòu)體雜質(zhì)檢查項,，則可省略）,。
2． 如證明本品在制劑及放置過程中無外消旋化發(fā)生，則可不控制對映異構(gòu)體的含量,。
五,、穩(wěn)定性研究
手性藥物因各自結(jié)構(gòu)的不同，由于各種因素（如高溫,、高濕,、酸、堿,、強(qiáng)光等）的影響,，在放置過程中有可能發(fā)生外消旋化，因此在穩(wěn)定性研究時,，應(yīng)采用立體專屬性的分析方法對此進(jìn)行考察,，以給處方及工藝的確定、成品的儲存,、標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù),。
（一） 原料藥
總的要求：應(yīng)采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法考察其有無消旋化的傾向。
具體要求如下：1）影響因素試驗應(yīng)考察本品立體構(gòu)型的穩(wěn)定性,；2）如影響因素試驗證明本品立體構(gòu)型穩(wěn)定,，則加速試驗及長期留樣試驗只需在試驗開始及結(jié)束時監(jiān)測立體構(gòu)型的變化；如影響因素試驗證明本品立體構(gòu)型不穩(wěn)定,，則加速試驗及長期留樣試驗時,，應(yīng)多在幾個時間點監(jiān)測立體構(gòu)型的變化情況。
（二） 制劑
總的要求：應(yīng)采用立體專屬性分析方法考察本品有無消旋化的傾向,。
具體要求如下：1）影響因素試驗可不考察本品立體構(gòu)型的穩(wěn)定性,；2）如原料藥的影響因素試驗證明本品立體構(gòu)型穩(wěn)定，則加速試驗及長期留樣試驗只需在試驗開始及結(jié)束時監(jiān)測立體構(gòu)型的變化,；如影響因素試驗證明本品立體構(gòu)型不穩(wěn)定,，則加速試驗及長期留樣試驗時,，應(yīng)多在幾個時間點監(jiān)測立體構(gòu)型的變化情況。
