關(guān)于手性藥物藥學(xué)研究的幾點(diǎn)看法
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2002/06/03 01:38:11 PM
關(guān)于手性藥物藥學(xué)研究的幾點(diǎn)看法
審評(píng)三部藥學(xué)組
伴隨著手性拆分技術(shù)以及不對(duì)稱(chēng)合成技術(shù)的日益成熟,，手性藥物的研究已成為新藥研究的一大熱點(diǎn),。1992年1月美國(guó)FDA發(fā)布有關(guān)手性藥物的指導(dǎo)原則。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),，1999年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的37個(gè)新藥中,，18個(gè)為手性藥物，其中16個(gè)為單一的對(duì)映體,。目前世界上正在開(kāi)發(fā)1200種新藥中,，有820種為手性藥物，其中612種以單一的對(duì)映體進(jìn)行開(kāi)發(fā),。而在實(shí)際使用中,，手性藥物所占的比重也越來(lái)越大。如1999年手性藥物在全世界的銷(xiāo)售額達(dá)到1150億美元,，比1998年的998億美元增加了15.2%,，約占當(dāng)年藥品總收入（3600億美元）的三分之一。
具體到國(guó)內(nèi)的新藥研究領(lǐng)域,，對(duì)單一的立體異構(gòu)體藥物的研究也越來(lái)越重視,，申報(bào)品種逐漸增加。由于手性藥物的立體化學(xué)特征,，以及體內(nèi)酶,、受體等生物大分子的立體特異性，對(duì)這類(lèi)藥物的研究及審評(píng)都有其特殊之處,。為更好地審評(píng)此類(lèi)藥物,，我專(zhuān)業(yè)組先期進(jìn)行了一些文獻(xiàn)調(diào)研工作：除美國(guó)FDA外，歐盟（具體要求同ICH）,、加拿大及ICH都對(duì)手性藥物的研發(fā)提出了一些具體要求,。藥審中心根據(jù)以往審評(píng)工作結(jié)合與國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家的專(zhuān)題討論，對(duì)此問(wèn)題也提出了初步的審評(píng)要點(diǎn)?，F(xiàn)將各方的情況簡(jiǎn)要概括如下：
一,、 ICH對(duì)手性藥物的要求
ICH的指導(dǎo)原則對(duì)合成工藝、結(jié)構(gòu)確證及穩(wěn)定性研究均無(wú)明確要求,，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求為：
原料藥：立體專(zhuān)屬性的鑒別試驗(yàn),；規(guī)定另一異構(gòu)體的限度；含測(cè)方法最好選用手性分析方法，如為非手性方法,，則需同時(shí)采用其他對(duì)另一異構(gòu)體的控制手段,。
制劑：應(yīng)有立體專(zhuān)屬性的鑒別試驗(yàn)。如果另一異構(gòu)體不是降解產(chǎn)物,，則不要求檢測(cè)其含量,，但鼓勵(lì)采用立體專(zhuān)屬性方法從嚴(yán)控制。
二,、 FDA對(duì)手性藥物的要求
對(duì)合成工藝,、結(jié)構(gòu)確證及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均無(wú)明確要求，總體政策是應(yīng)以立體化學(xué)的觀點(diǎn),，采用合適的生產(chǎn)及控制手段來(lái)保證藥物的鑒別,、含量、質(zhì)量及純度,。但對(duì)穩(wěn)定性研究提出了要求：原料藥及制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)使用能評(píng)價(jià)其立體構(gòu)型完整性的方法,。一旦證明該立體構(gòu)型不會(huì)發(fā)生變化，則不再需要立體選擇性的方法,。
三,、 加拿大對(duì)手性藥物的要求
合成工藝：對(duì)于使用的手性原料、手性試劑及引入手性中心后的重要中間體,，需采用具有立體選擇性的方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)及純度檢查,。
結(jié)構(gòu)確證：確證其絕對(duì)構(gòu)型。比旋度是必須的檢測(cè)項(xiàng)目之一,，已知的起始原料的構(gòu)型和化學(xué)合成方法的立體選擇性也可作為依據(jù),。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：選用具有立體選擇性的方法進(jìn)行鑒別和純度檢查，同時(shí)需提供符合純度要求的對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)照品,。規(guī)定另一異構(gòu)體的含量限度,。在制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，如果另一異構(gòu)體不是降解產(chǎn)物,，則無(wú)需檢測(cè)其含量,。
穩(wěn)定性研究：應(yīng)在酸、堿等苛刻條件及長(zhǎng)期留樣中考察原料藥的消旋化傾向,。
制劑的消旋化傾向也應(yīng)考察,。
四、 藥審中心以往對(duì)此問(wèn)題的考慮要點(diǎn)
(一) 合成工藝方面
1．加強(qiáng)原料的光學(xué)純度控制,，提供詳細(xì)檢測(cè)方法及圖譜,。
2．加強(qiáng)關(guān)鍵中間體的光學(xué)純度控制，提供詳細(xì)檢測(cè)方法及圖譜,。
3．加強(qiáng)手性藥物合成方法學(xué)要求。注意反應(yīng)條件的選擇要有依據(jù)，注意合成工藝中關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇應(yīng)有依據(jù),，注意提供相伴的副產(chǎn)物或?qū)?yīng)的異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與比例,，以支持對(duì)關(guān)鍵中間體的判定。
4．使用具有光學(xué)活性的原料制備手性藥物,，應(yīng)注意合成工藝中消旋化的可能性,。
5．分子中如存在多個(gè)手性中心，最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多,，質(zhì)控難度大,，對(duì)最終產(chǎn)品光學(xué)純度控制可采用加強(qiáng)合成過(guò)程中工藝條件的控制，對(duì)各手性中間體及原料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來(lái)實(shí)現(xiàn),。
（二） 結(jié)構(gòu)確證方面
手性藥物分子中的絕對(duì)構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚,，必要時(shí)應(yīng)提供單晶X-線衍射實(shí)驗(yàn)資料。
（三） 質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂
一類(lèi)光學(xué)異構(gòu)體藥物：
1．提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)資料,，以便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體,。
2．天然提取的手性藥物人工合成時(shí)，對(duì)天然產(chǎn)物中不存在的但合成中可能生成的光學(xué)異構(gòu)體,，也應(yīng)按1的要求進(jìn)行研究,。
3．原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)有專(zhuān)屬性的對(duì)映體鑒別項(xiàng)；檢查項(xiàng)中應(yīng)包括對(duì)映體純度檢查或異構(gòu)體雜質(zhì)檢查,。
仿制光學(xué)異構(gòu)體藥物：
1．對(duì)各光學(xué)異構(gòu)體（包括對(duì)映異構(gòu)體及各非對(duì)映異構(gòu)體）盡可能進(jìn)行詳細(xì)的分析研究,，提供詳細(xì)方法學(xué)研究資料，說(shuō)明雜質(zhì)歸屬,，提供雜質(zhì)含量檢測(cè)數(shù)據(jù),，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂提供依據(jù)。
（1） 對(duì)映體分析常用手性高效液相色譜法,，也可采用毛細(xì)管電泳法,，對(duì)色譜條件如柱溫、柱效等應(yīng)嚴(yán)格控制,，以保證有效分離及良好的重現(xiàn)性,。
（2） 對(duì)于含有多個(gè)手性中心的化合物，其非對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)普通色譜方法進(jìn)行定性或定量測(cè)定,，并作為一般雜質(zhì)處理,，以簡(jiǎn)化研究工作。
（3）用測(cè)比旋度的方法測(cè)定手性藥物的純度僅能作為參考,，尤其是在藥物本身比旋度數(shù)值小以及有多個(gè)手性因素存在的情況下,，用比旋度控制藥物光學(xué)純度是有很大誤差的。因此,，應(yīng)采用手性色譜方法（手性柱及毛細(xì)管電泳等）進(jìn)行測(cè)定,，或采用該化合物的手性衍生物的方法進(jìn)行測(cè)定,，并提供相應(yīng)的消旋化合物的檢測(cè)圖譜作為對(duì)照。
2． 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)有對(duì)映體專(zhuān)屬鑒別,，檢查項(xiàng)應(yīng)包括對(duì)映體純度檢查或異構(gòu)體雜質(zhì)檢查,。
（1）如含量測(cè)定采用對(duì)映體化合物非專(zhuān)屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)”中增加對(duì)映異構(gòu)體檢查,，建議采用雜質(zhì)自身對(duì)照法控制,。
（2）比旋度用于控制手性藥物的光學(xué)純度應(yīng)注意其范圍不能太寬。
（3）手性藥物除化學(xué)純度應(yīng)符合要求外,，其對(duì)映體純度應(yīng)以e.e%值表示（對(duì)映體過(guò)量%）,。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)限量建議規(guī)定如下：
●手性藥物的對(duì)映體無(wú)反作用或僅有輕微毒性時(shí)，對(duì)映體過(guò)量≥98%（即光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)限度≤1.0%）,。
●手性藥物的對(duì)映體無(wú)活性,，但副作用也較輕微時(shí)，對(duì)映體過(guò)量≥99%（即光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)限度≤0.5%）,。
●手性藥物對(duì)映體有嚴(yán)重副作用時(shí),，應(yīng)嚴(yán)格控制對(duì)映體純度，對(duì)映體過(guò)量≥99.5%（即光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)限度≤0.25%）,。
在此基礎(chǔ)上,，我專(zhuān)業(yè)組通過(guò)充分的討論，認(rèn)為：手性藥物因其特殊性,，使其需在遵循一般藥物研發(fā)的規(guī)律和審評(píng)要求外,，還應(yīng)注意以下方面的問(wèn)題：
一、 制備工藝
1． 詳細(xì)說(shuō)明合成路線的文獻(xiàn)和/或理論依據(jù),，包括反應(yīng)條件的選擇及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇,，并注意合成工藝中消旋化的可能性。
2． 為了更好地控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度,，需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料,、手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學(xué)純度，并提供詳細(xì)檢測(cè)方法及圖譜,。
3． 對(duì)于含兩個(gè)以上手性中心的藥物,，因最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多，質(zhì)控難度大,，單靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已難以控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度,。此時(shí)應(yīng)尤其注意對(duì)制備工藝的全程質(zhì)量控制，可通過(guò)加強(qiáng)合成過(guò)程中工藝條件的控制,，以及對(duì)各手性原料及中間體的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來(lái)全面控制終產(chǎn)品的純度,。
二、 結(jié)構(gòu)確證
1． 總體要求：應(yīng)注意確證產(chǎn)品的絕對(duì)構(gòu)型,。
2． 所采用的方法應(yīng)根據(jù)手性中心的多少,、文獻(xiàn)依據(jù)是否充足,、對(duì)照品的有無(wú)等具體情況來(lái)決定?？删C合采用比旋度測(cè)定,、手性HPLC或GC法,、化學(xué)相關(guān)法,、圓二色譜等方法。必要時(shí)可采用單晶X－射線衍射進(jìn)行確證,。
三,、 質(zhì)量研究
1． 單用比旋度控制手性藥物的純度不夠完善，尤其是在藥物本身比旋度數(shù)值小以及有多個(gè)手性中心存在的情況下,，用比旋度控制藥物光學(xué)純度是有很大誤差的,。因此，還應(yīng)采用手性色譜法（手性HPLC及毛細(xì)管電泳等）或手性衍生法進(jìn)行控制,，所用方法應(yīng)提供詳細(xì)方法學(xué)研究資料,，尤其注意分離度是否符合要求（建議提供相應(yīng)的消旋化合物的檢測(cè)圖譜作為佐證）。
2． 對(duì)于含有多個(gè)手性中心的化合物,，由于其非對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)普通色譜方法進(jìn)行定性或定量測(cè)定,，故作為一般雜質(zhì)處理，以簡(jiǎn)化研究工作,。
四,、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
由于藥品的特殊性，我國(guó)在有關(guān)藥品管理的法律,、法規(guī)中,，對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的管理非常重視。標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)生產(chǎn),、質(zhì)控及藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行監(jiān)督檢查的法定依據(jù),。因此，手性藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能充分體現(xiàn)其立體化學(xué)特征,。
（一） 原料藥
1． 應(yīng)制訂合理的比旋度范圍,。
2． 如含量測(cè)定采用非立體專(zhuān)屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)”中增加對(duì)映異構(gòu)體檢查,，具體限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究（包括藥學(xué),、藥理毒理）及臨床研究用樣品的實(shí)測(cè)情況確定。
（二） 制劑
如穩(wěn)定性研究證明本品在制備及放置過(guò)程中無(wú)外消旋化發(fā)生,，則可不控制對(duì)映異構(gòu)體的含量,，但應(yīng)有立體專(zhuān)屬性鑒別項(xiàng)。
五,、 穩(wěn)定性研究
（一） 原料藥
采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法考察考察其有無(wú)消旋化傾向,。
（二） 制劑
應(yīng)采用立體專(zhuān)屬性分析方法考察本品有無(wú)消旋化傾向,。
以上是我專(zhuān)業(yè)組對(duì)手性藥物研究的一些初淺的看法（不代表藥品審評(píng)中心的最終觀點(diǎn)），限于自身的水平,，其中不完善或謬誤之處在所難免,，真誠(chéng)地希望從事手性藥物研究的專(zhuān)家、同仁們多提寶貴意見(jiàn),，共同提高我國(guó)的藥物研發(fā)與審評(píng)的水平,，為國(guó)人提供更多更好的藥物。
如有意見(jiàn)或建議,，請(qǐng)與以下同志聯(lián)系：
黃曉龍（Tel:68585566-513,e-mail:Http:www.cde.org.cn）
張寧：（Tel:68585566-512,e-mail:Http:www.cde.org.cn）
審評(píng)三部藥學(xué)組
二00二年六月三日
