化學藥仿制藥品申報資料需注意的藥學方面問題
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/07/05 08:07:32 AM
 
化學藥仿制藥品申報資料需注意的藥學方面問題
審評四部藥學組

目前化學藥品仿制藥申報數(shù)量逐漸增加，被仿制藥品的范圍也越來越廣,。申報單位多為生產(chǎn)企業(yè),，其中部分企業(yè)研發(fā)能力較弱，加之目前尚無明確的仿制藥研究指導原則,，以上因素造成部分仿制藥申報資料距批準生產(chǎn)的技術要求有較大差距,。
我部藥學組將在審評過程中發(fā)現(xiàn)的一些常見問題，進行了總結,，希望對仿制藥研發(fā)單位有所幫助,。
一、建議申報單位進一步提高對仿制藥研究的重視程度
部分申報單位認為仿制藥品均為已上市產(chǎn)品，結構明確,，有質(zhì)量標準,，不用像新藥一樣要求，對仿制藥品研究工作進行的不深入,，甚至誤認為,，只要制備3批樣品按質(zhì)量標準檢驗合格即可。
實際上,，對于某仿制藥的申報單位而言,，該仿制藥（不含補充規(guī)格的申請）的研制工作是全新的。仿制藥的審評原則和新藥一樣,，均應達到安全,、有效、質(zhì)量可控,。藥學方面,，研制仿制藥與新藥的區(qū)別主要在于已有質(zhì)量標準，一般無需建立,，但需驗證現(xiàn)行標準是否可控制仿制藥產(chǎn)品質(zhì)量,，其余部分的藥學要求基本相同，即應從合成,、制備,、結構確證、質(zhì)量研究,、穩(wěn)定性等各方面對仿制藥進行系統(tǒng)研究,，最終保證產(chǎn)品質(zhì)量不低于被仿制藥。
目前國家尚未公布仿制藥研究指導原則,，建議申報單位參考新藥指導原則進行各項藥學方面研究,，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。同時也希望申報單位從思想上象對待新藥一樣,，重視仿制藥的研發(fā),，做出質(zhì)量更好的產(chǎn)品。
二,、申報仿制原料藥時應注意的技術問題
合成工藝：合成路線一般應有文獻依據(jù),，說明選擇合成路線的理由，工藝流程圖應完整,，合成步驟說明反應條件或反應參數(shù)，關鍵中間體有質(zhì)控方法（盡可能提供詳細方法和圖譜）,，重要合成原料要有合法來源,、質(zhì)量標準。制備工藝中應盡量避免使用ICH分類中的第一類溶劑，限制使用第二類溶劑,，如果使用了這些溶劑則要對其在成品中的殘留量進行檢查,。另外應提供三廢處理措施。
結構確證：結構確證所用對照品,，首選國家標準品或?qū)φ掌?，如為國外對照品應提供對照品來源的合法證明、批號,；如對照品從制劑中提取,，應說明提取方法及純度。結構確證最終要求是：確證本品結構與被仿制藥一致,。除采用紫外,、紅外、核磁共振等常規(guī)手段進行結構確證和解析外,，如結構中含結晶水,、有異構現(xiàn)象（如光學、幾何異構）,、有不同的晶型（如甲苯咪唑）,，也需對此進行相應的測試和解析。
對于不能用理化手段測定結構,、純度的藥品（如部分生化藥品）,，其原材料和生產(chǎn)工藝應與被仿制藥品相同。
質(zhì)量研究：按現(xiàn)行法規(guī)要求,，仿制藥質(zhì)量不得低于已上市的被仿制藥,。由于已有國家質(zhì)量標準，故一般無須建立新質(zhì)量標準,。仿制藥質(zhì)量研究的主要目的是考察仿制藥產(chǎn)品質(zhì)量(與被仿制藥進行對比),，同時驗證現(xiàn)行標準是否可控制產(chǎn)品質(zhì)量。
質(zhì)量研究項目應全面,，除按照現(xiàn)有標準研究外,，還需增加標準以外的部分項目研究（如有關物質(zhì)、有機溶劑殘留量檢查）,，以全面考察產(chǎn)品質(zhì)量,。以有關物質(zhì)為例，由于所采用的合成路線可能與被仿制藥不一致,，使終產(chǎn)品所帶入的雜質(zhì)不盡相同,，如果現(xiàn)行標準未收載該檢查，則應按照新藥指導原則,，建立合適的檢查方法,，提供詳細的方法學研究資料,，制定合適的限度，并用于穩(wěn)定性考察,。如果現(xiàn)行標準中已有有關物質(zhì)檢查方法,，則需驗證該方法是否可控制不同工藝生產(chǎn)的仿制藥品的有關物質(zhì)。
三,、申報仿制制劑時需起注意的技術問題
工藝和處方：單獨申報制劑,，應提供原料藥的合法來源（購貨發(fā)票、質(zhì)量標準,、檢驗報告）,，輔料應符合藥用標準（對地方標準原料藥要提供地標升國標的證明文件）。注射劑所用原輔料應符合注射用標準,。應提供處方依據(jù)及篩選過程,，對處方中特殊輔料的作用應進行解釋，必要時進行主藥與輔料相互作用研究,。還應提供較詳細的制劑工藝,。
質(zhì)量研究：要求考察項目全面，各方法合理可行,。重點應考察輔料對標準中各鑒別,、檢查、含量測定的影響,，應盡可能提供方法學研究資料和圖譜,。一般地，因有關物質(zhì)為反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標,，在制劑的質(zhì)量研究中應進行該項目考察,，建立合適的方法（需有方法學驗證資料，包括考察溶劑,、輔料的干擾,，使用破壞溶液、中間體考察方法分離度,，測最低檢出量等）和限度,，并用于穩(wěn)定性考察。部分申報資料對制劑的有關物質(zhì)檢查重視不夠,。
口服制劑一般要求與被仿制藥進行溶出（或釋放度）比較,，應提供仿制藥品一批6片6條溶出（或釋放）曲線與被仿產(chǎn)品1批1條的平均溶出曲線的對比；三批仿制藥品與一批被仿制藥品溶出度（釋放度）數(shù)據(jù)及溶出曲線,；現(xiàn)行標準已有溶出度（釋放度）檢查方法的品種,，除提供上述資料外，還需提供輔料或空膠囊干擾試驗的數(shù)據(jù),；現(xiàn)行標準中無溶出度（釋放度）檢查的品種還應提供方法學試驗資料,。
四,、穩(wěn)定性研究需注意的問題
一般應提供三批仿制藥至少各6個月的加速和長期留樣試驗資料，提供完整的穩(wěn)定性試驗圖譜,，凡可測得具體數(shù)據(jù)的項目須提供數(shù)據(jù)而不能簡單以“符合規(guī)定”字樣代替。建議提供盡可能長時間的長期留樣結果,，以確定有效期,。
以上是我部藥學組在仿制藥審評工作中總結的幾點，希望能對申報單位有借鑒意義,，把我國仿制藥的研制和生產(chǎn)推上一個新臺階,。