化學(xué)藥仿制藥品申報資料需注意的藥學(xué)方面問題
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/07/05 08:07:32 AM
化學(xué)藥仿制藥品申報資料需注意的藥學(xué)方面問題
審評四部藥學(xué)組
目前化學(xué)藥品仿制藥申報數(shù)量逐漸增加,，被仿制藥品的范圍也越來越廣,。申報單位多為生產(chǎn)企業(yè),，其中部分企業(yè)研發(fā)能力較弱,，加之目前尚無明確的仿制藥研究指導(dǎo)原則,，以上因素造成部分仿制藥申報資料距批準(zhǔn)生產(chǎn)的技術(shù)要求有較大差距,。
我部藥學(xué)組將在審評過程中發(fā)現(xiàn)的一些常見問題,，進(jìn)行了總結(jié),，希望對仿制藥研發(fā)單位有所幫助,。
一,、建議申報單位進(jìn)一步提高對仿制藥研究的重視程度
部分申報單位認(rèn)為仿制藥品均為已上市產(chǎn)品,，結(jié)構(gòu)明確，有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，不用像新藥一樣要求,，對仿制藥品研究工作進(jìn)行的不深入，甚至誤認(rèn)為,，只要制備3批樣品按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格即可,。
實(shí)際上，對于某仿制藥的申報單位而言,，該仿制藥（不含補(bǔ)充規(guī)格的申請）的研制工作是全新的,。仿制藥的審評原則和新藥一樣，均應(yīng)達(dá)到安全,、有效,、質(zhì)量可控。藥學(xué)方面,，研制仿制藥與新藥的區(qū)別主要在于已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，一般無需建立，但需驗(yàn)證現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)是否可控制仿制藥產(chǎn)品質(zhì)量,，其余部分的藥學(xué)要求基本相同,，即應(yīng)從合成、制備,、結(jié)構(gòu)確證,、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等各方面對仿制藥進(jìn)行系統(tǒng)研究,，最終保證產(chǎn)品質(zhì)量不低于被仿制藥,。
目前國家尚未公布仿制藥研究指導(dǎo)原則，建議申報單位參考新藥指導(dǎo)原則進(jìn)行各項藥學(xué)方面研究,，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量,。同時也希望申報單位從思想上象對待新藥一樣，重視仿制藥的研發(fā),，做出質(zhì)量更好的產(chǎn)品,。
二、申報仿制原料藥時應(yīng)注意的技術(shù)問題
合成工藝：合成路線一般應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù),，說明選擇合成路線的理由，工藝流程圖應(yīng)完整,，合成步驟說明反應(yīng)條件或反應(yīng)參數(shù),，關(guān)鍵中間體有質(zhì)控方法（盡可能提供詳細(xì)方法和圖譜），重要合成原料要有合法來源,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。制備工藝中應(yīng)盡量避免使用ICH分類中的第一類溶劑,，限制使用第二類溶劑，如果使用了這些溶劑則要對其在成品中的殘留量進(jìn)行檢查,。另外應(yīng)提供三廢處理措施,。
結(jié)構(gòu)確證：結(jié)構(gòu)確證所用對照品，首選國家標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，如為國外對照品?yīng)提供對照品來源的合法證明,、批號；如對照品從制劑中提取,，應(yīng)說明提取方法及純度,。結(jié)構(gòu)確證最終要求是：確證本品結(jié)構(gòu)與被仿制藥一致。除采用紫外,、紅外,、核磁共振等常規(guī)手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和解析外，如結(jié)構(gòu)中含結(jié)晶水,、有異構(gòu)現(xiàn)象（如光學(xué),、幾何異構(gòu)）、有不同的晶型（如甲苯咪唑）,，也需對此進(jìn)行相應(yīng)的測試和解析,。
對于不能用理化手段測定結(jié)構(gòu)、純度的藥品（如部分生化藥品）,，其原材料和生產(chǎn)工藝應(yīng)與被仿制藥品相同,。
質(zhì)量研究：按現(xiàn)行法規(guī)要求，仿制藥質(zhì)量不得低于已上市的被仿制藥,。由于已有國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，故一般無須建立新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。仿制藥質(zhì)量研究的主要目的是考察仿制藥產(chǎn)品質(zhì)量(與被仿制藥進(jìn)行對比),，同時驗(yàn)證現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)是否可控制產(chǎn)品質(zhì)量,。
質(zhì)量研究項目應(yīng)全面，除按照現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)研究外,，還需增加標(biāo)準(zhǔn)以外的部分項目研究（如有關(guān)物質(zhì),、有機(jī)溶劑殘留量檢查），以全面考察產(chǎn)品質(zhì)量,。以有關(guān)物質(zhì)為例,，由于所采用的合成路線可能與被仿制藥不一致，使終產(chǎn)品所帶入的雜質(zhì)不盡相同,，如果現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)未收載該檢查,，則應(yīng)按照新藥指導(dǎo)原則，建立合適的檢查方法，提供詳細(xì)的方法學(xué)研究資料,，制定合適的限度,，并用于穩(wěn)定性考察。如果現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中已有有關(guān)物質(zhì)檢查方法,，則需驗(yàn)證該方法是否可控制不同工藝生產(chǎn)的仿制藥品的有關(guān)物質(zhì),。
三、申報仿制制劑時需起注意的技術(shù)問題
工藝和處方：單獨(dú)申報制劑,，應(yīng)提供原料藥的合法來源（購貨發(fā)票,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報告）,，輔料應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)（對地方標(biāo)準(zhǔn)原料藥要提供地標(biāo)升國標(biāo)的證明文件）,。注射劑所用原輔料應(yīng)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)提供處方依據(jù)及篩選過程,，對處方中特殊輔料的作用應(yīng)進(jìn)行解釋,，必要時進(jìn)行主藥與輔料相互作用研究。還應(yīng)提供較詳細(xì)的制劑工藝,。
質(zhì)量研究：要求考察項目全面,，各方法合理可行。重點(diǎn)應(yīng)考察輔料對標(biāo)準(zhǔn)中各鑒別,、檢查,、含量測定的影響，應(yīng)盡可能提供方法學(xué)研究資料和圖譜,。一般地,，因有關(guān)物質(zhì)為反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)，在制劑的質(zhì)量研究中應(yīng)進(jìn)行該項目考察,，建立合適的方法（需有方法學(xué)驗(yàn)證資料,，包括考察溶劑、輔料的干擾,，使用破壞溶液,、中間體考察方法分離度，測最低檢出量等）和限度,，并用于穩(wěn)定性考察,。部分申報資料對制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查重視不夠。
口服制劑一般要求與被仿制藥進(jìn)行溶出（或釋放度）比較,，應(yīng)提供仿制藥品一批6片6條溶出（或釋放）曲線與被仿產(chǎn)品1批1條的平均溶出曲線的對比,；三批仿制藥品與一批被仿制藥品溶出度（釋放度）數(shù)據(jù)及溶出曲線；現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)已有溶出度（釋放度）檢查方法的品種,，除提供上述資料外,，還需提供輔料或空膠囊干擾試驗(yàn)的數(shù)據(jù)；現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中無溶出度（釋放度）檢查的品種還應(yīng)提供方法學(xué)試驗(yàn)資料。
四,、穩(wěn)定性研究需注意的問題
一般應(yīng)提供三批仿制藥至少各6個月的加速和長期留樣試驗(yàn)資料，提供完整的穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜,，凡可測得具體數(shù)據(jù)的項目須提供數(shù)據(jù)而不能簡單以“符合規(guī)定”字樣代替,。建議提供盡可能長時間的長期留樣結(jié)果，以確定有效期,。
以上是我部藥學(xué)組在仿制藥審評工作中總結(jié)的幾點(diǎn),，希望能對申報單位有借鑒意義，把我國仿制藥的研制和生產(chǎn)推上一個新臺階,。
