藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)申報(bào)資料完整性方面常見問題
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2002/06/26 08:12:14 PM
 
新藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)申報(bào)資料完整性方面常見問題
審評(píng)四部藥學(xué)組組長(zhǎng) 陳海峰

我國新藥研發(fā)所遵從的法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則主要有：新藥審批辦法和新藥技術(shù)指導(dǎo)原則,，這也是技術(shù)審評(píng)依據(jù)的法規(guī)和原則。鑒于藥品的特殊屬性,，新藥研制單位應(yīng)按照法規(guī),、技術(shù)要求提供相應(yīng)的研究資料或文獻(xiàn)依據(jù)，證明所開發(fā)的藥物安全,、有效,、質(zhì)量可控。
報(bào)送新藥技術(shù)審評(píng)部門的資料必須完整,、充分,，才能使審評(píng)人員在此基礎(chǔ)上進(jìn)行科學(xué)、公正的評(píng)價(jià),。申報(bào)資料不完整,，會(huì)使審評(píng)無法順利進(jìn)行，客觀上造成審評(píng)周期的延長(zhǎng),。
申報(bào)資料完整性的含義是：按新藥類別不同,，研究項(xiàng)目應(yīng)全面，每個(gè)研究項(xiàng)目所包含的內(nèi)容應(yīng)完整,。
以下是在審評(píng)過程中遇到的藥學(xué)申報(bào)資料完整性方面存在的常見問題,，希望對(duì)申報(bào)單位有借鑒意義。

表 化學(xué)藥品藥學(xué)申報(bào)資料完整性方面存在的常見問題 
 
完整性方面存在的常見問題 舉 例 
原料藥合成工藝 
合成路線缺少文獻(xiàn)依據(jù) 如:某藥物合成路線參照2篇國外文獻(xiàn),，但均未提供原文復(fù)印件,，無法對(duì)合成路線作出評(píng)價(jià)。
未說明選擇合成路線的理由 如:某藥物經(jīng)堿水解而得,，文獻(xiàn)報(bào)道有三種水解條件,，研制單位采用了其中一種，但未說明原因。
工藝流程圖缺少或不完整 
關(guān)鍵合成步驟缺少反應(yīng)條件或反應(yīng)參數(shù) 如：某原料藥合成參照國外專利,，最后一步關(guān)鍵過程需采用陰,、陽離子交換法除去其中的電解質(zhì)，但資料中未提供離子交換樹脂型號(hào),、洗脫劑種類,、濃度、用量等關(guān)鍵參數(shù),。
缺少中間體的質(zhì)控方法,，或質(zhì)控方法過于簡(jiǎn)單、缺少測(cè)定條件及相關(guān)圖譜 如:僅提供熔點(diǎn),，缺少相應(yīng)的純度檢查方法,，如TLC、HPLC,，有些提供了方法,，但未說明測(cè)定條件及參數(shù)，也未提供HPLC圖譜,。
缺少重要的合成原料來源,、合成方法、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) 如：某光活性藥物的合成,，手性中心來自某化工原料,，則需嚴(yán)格控制該原料的光學(xué)純度（旋光度或光學(xué)異構(gòu)體的比例）。
 
結(jié)構(gòu)確證 
缺少樣品,、對(duì)照品純度及有關(guān)圖譜 
未提供結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品來源、標(biāo)簽等證明性文件 
圖譜測(cè)試不全,，造成結(jié)構(gòu)確證不充分 如：水合物缺少熱重分析等必要的測(cè)試,。未對(duì)活潑氫進(jìn)行確證。未提供C,、H,、N以外的元素分析結(jié)果。對(duì)一類藥或沒有對(duì)照品的原料藥,，未提供C,H-COSY,，H,H-COSY、HMQC等測(cè)試和解析,。
再如：某藥熱穩(wěn)定性與晶型密切相關(guān),，但研制單位未進(jìn)行DSC、粉末X-射線衍射,、紅外等圖譜的測(cè)試,，以至于無法判斷其晶型。
缺少圖譜測(cè)試條件 如：某藥物為確定立體構(gòu)型，進(jìn)行了單晶X-射線衍射,，但缺少必要的測(cè)試參數(shù),。
解析不全 如：某藥物為反式構(gòu)型，但未對(duì)此進(jìn)行解析說明,。
制劑處方工藝研究 
缺少處方依據(jù),、篩選過程 
未提供輔料的來源、標(biāo)準(zhǔn) 
缺少相應(yīng)的國外文獻(xiàn),、專利 如：某藥物,，國外專利指出主藥與輔料乳糖存在配伍禁忌，申報(bào)資料應(yīng)提供相應(yīng)資料,。
對(duì)濕,、熱、光不穩(wěn)定藥物未考察制劑工藝對(duì)主藥穩(wěn)定性的影響 如：某藥對(duì)熱敏感,，但制劑工藝使用60℃干燥整粒,，則應(yīng)考查該工藝前后有關(guān)物質(zhì)的變化情況。
缺少某些關(guān)鍵的工藝參數(shù) 如：凍干粉針的制備工藝中,，不提供凍干曲線,。
質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 
研究項(xiàng)目不全 如：某治療潰瘍的口腔制劑需粘附于創(chuàng)面使用，但未進(jìn)行粘附力等關(guān)鍵指標(biāo)的研究,。
如：滴眼液未進(jìn)行pH,、黏度、滲透壓的研究,。
再如：注射用脂質(zhì)體藥物缺少粒子形態(tài),、粒徑分布等可能影響療效的關(guān)鍵指標(biāo)的研究。
檢查方法缺少必要的方法學(xué)研究 如：有機(jī)溶劑未測(cè)最低檢出量,，有關(guān)物質(zhì)未考察溶劑及輔料的干擾,、未提供HPLC色譜條件（流動(dòng)相、波長(zhǎng)）的選擇依據(jù),、未對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)歸屬,，未使用破壞溶液、中間體考察方法分離度,。
缺少必要的圖譜 如：有關(guān)物質(zhì)檢查研究缺少輔料,、空白溶劑圖譜。
未提供檢查限度依據(jù) 如：某藥物對(duì)光不穩(wěn)定,，制定的原料藥及制劑有關(guān)物質(zhì)限度較寬,，但未提供充足的理由。
穩(wěn)定性研究 
影響因素試驗(yàn)不全 如：某凍干粉針主藥對(duì)酸不穩(wěn)定（易降解）,，但使用方法擬訂為葡萄糖注射液（pH3.2-5.5）稀釋后靜脈滴注,，此時(shí)必須考察臨床使用的穩(wěn)定性,。
未提供必要的圖譜 如：缺少有關(guān)物質(zhì)圖譜，或影響因素試驗(yàn)僅提供10天時(shí),，加速試驗(yàn)僅提供3個(gè)月時(shí),，長(zhǎng)期留樣僅提供12個(gè)月時(shí)圖譜，甚至未提供0月圖譜,。
某些項(xiàng)目缺少具體數(shù)據(jù) 如：有關(guān)物質(zhì)檢查不提供檢測(cè)數(shù)據(jù),，僅有符合規(guī)定的結(jié)論，無法得到有關(guān)物質(zhì)變化的情況,。
申報(bào)生產(chǎn)時(shí)不提供中試產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),，無法確定有效期 此種情況較常見，建議申報(bào)單位盡可能提供足夠長(zhǎng)時(shí)間的中試產(chǎn)品穩(wěn)定性結(jié)果,。