藥（化學藥品）藥學申報資料完整性方面常見問題
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/06/26 08:12:14 PM
新藥（化學藥品）藥學申報資料完整性方面常見問題
審評四部藥學組組長 陳海峰
我國新藥研發(fā)所遵從的法規(guī)及技術指導原則主要有：新藥審批辦法和新藥技術指導原則,，這也是技術審評依據(jù)的法規(guī)和原則,。鑒于藥品的特殊屬性，新藥研制單位應按照法規(guī),、技術要求提供相應的研究資料或文獻依據(jù),，證明所開發(fā)的藥物安全、有效,、質量可控,。
報送新藥技術審評部門的資料必須完整、充分,，才能使審評人員在此基礎上進行科學,、公正的評價。申報資料不完整,，會使審評無法順利進行,，客觀上造成審評周期的延長。
申報資料完整性的含義是：按新藥類別不同,，研究項目應全面,，每個研究項目所包含的內容應完整。
以下是在審評過程中遇到的藥學申報資料完整性方面存在的常見問題,，希望對申報單位有借鑒意義,。
表 化學藥品藥學申報資料完整性方面存在的常見問題
完整性方面存在的常見問題 舉 例
原料藥合成工藝
合成路線缺少文獻依據(jù) 如:某藥物合成路線參照2篇國外文獻，但均未提供原文復印件,，無法對合成路線作出評價,。
未說明選擇合成路線的理由 如:某藥物經(jīng)堿水解而得，文獻報道有三種水解條件,，研制單位采用了其中一種,，但未說明原因。
工藝流程圖缺少或不完整
關鍵合成步驟缺少反應條件或反應參數(shù) 如：某原料藥合成參照國外專利,，最后一步關鍵過程需采用陰,、陽離子交換法除去其中的電解質，但資料中未提供離子交換樹脂型號,、洗脫劑種類,、濃度、用量等關鍵參數(shù),。
缺少中間體的質控方法,，或質控方法過于簡單、缺少測定條件及相關圖譜 如:僅提供熔點,，缺少相應的純度檢查方法,，如TLC、HPLC,，有些提供了方法,，但未說明測定條件及參數(shù)，也未提供HPLC圖譜,。
缺少重要的合成原料來源,、合成方法、質控標準 如：某光活性藥物的合成,，手性中心來自某化工原料,，則需嚴格控制該原料的光學純度（旋光度或光學異構體的比例）。
結構確證
缺少樣品,、對照品純度及有關圖譜
未提供結構確證用對照品來源,、標簽等證明性文件
圖譜測試不全，造成結構確證不充分 如：水合物缺少熱重分析等必要的測試,。未對活潑氫進行確證,。未提供C、H,、N以外的元素分析結果,。對一類藥或沒有對照品的原料藥，未提供C,H-COSY,，H,H-COSY,、HMQC等測試和解析。
再如：某藥熱穩(wěn)定性與晶型密切相關,，但研制單位未進行DSC,、粉末X-射線衍射、紅外等圖譜的測試,，以至于無法判斷其晶型,。
缺少圖譜測試條件 如：某藥物為確定立體構型，進行了單晶X-射線衍射,，但缺少必要的測試參數(shù),。
解析不全 如：某藥物為反式構型，但未對此進行解析說明,。
制劑處方工藝研究
缺少處方依據(jù),、篩選過程
未提供輔料的來源,、標準
缺少相應的國外文獻、專利 如：某藥物,，國外專利指出主藥與輔料乳糖存在配伍禁忌,，申報資料應提供相應資料。
對濕,、熱,、光不穩(wěn)定藥物未考察制劑工藝對主藥穩(wěn)定性的影響 如：某藥對熱敏感，但制劑工藝使用60℃干燥整粒,，則應考查該工藝前后有關物質的變化情況,。
缺少某些關鍵的工藝參數(shù) 如：凍干粉針的制備工藝中，不提供凍干曲線,。
質量研究及質量標準
研究項目不全 如：某治療潰瘍的口腔制劑需粘附于創(chuàng)面使用,，但未進行粘附力等關鍵指標的研究。
如：滴眼液未進行pH,、黏度,、滲透壓的研究。
再如：注射用脂質體藥物缺少粒子形態(tài),、粒徑分布等可能影響療效的關鍵指標的研究,。
檢查方法缺少必要的方法學研究 如：有機溶劑未測最低檢出量，有關物質未考察溶劑及輔料的干擾,、未提供HPLC色譜條件（流動相,、波長）的選擇依據(jù)、未對主要雜質進行結構歸屬,，未使用破壞溶液,、中間體考察方法分離度。
缺少必要的圖譜 如：有關物質檢查研究缺少輔料,、空白溶劑圖譜,。
未提供檢查限度依據(jù) 如：某藥物對光不穩(wěn)定，制定的原料藥及制劑有關物質限度較寬,，但未提供充足的理由,。
穩(wěn)定性研究
影響因素試驗不全 如：某凍干粉針主藥對酸不穩(wěn)定（易降解），但使用方法擬訂為葡萄糖注射液（pH3.2-5.5）稀釋后靜脈滴注,，此時必須考察臨床使用的穩(wěn)定性,。
未提供必要的圖譜 如：缺少有關物質圖譜，或影響因素試驗僅提供10天時,，加速試驗僅提供3個月時,，長期留樣僅提供12個月時圖譜，甚至未提供0月圖譜。
某些項目缺少具體數(shù)據(jù) 如：有關物質檢查不提供檢測數(shù)據(jù),，僅有符合規(guī)定的結論,，無法得到有關物質變化的情況。
申報生產(chǎn)時不提供中試產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),，無法確定有效期 此種情況較常見,，建議申報單位盡可能提供足夠長時間的中試產(chǎn)品穩(wěn)定性結果。
