國(guó)外上市口腔崩解片劑特性及相關(guān)文獻(xiàn)分析
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2002/05/22 04:38:42 PM
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????????????????????? 審評(píng)四部藥學(xué)組 呂東
從美國(guó),、英國(guó)以及瑞典上市的口腔崩解片劑來看,，主要有以下幾個(gè)特點(diǎn)值得加以注意：
1、主藥中既有水溶性藥物也有難溶性藥物,，由此可看出,，雖然部分中文文獻(xiàn)從主藥的溶解性角度將該類劑型分類為口腔速崩片和口腔速溶片,，但在國(guó)外并未加以細(xì)分，而是統(tǒng)稱為“Orally disintegrating tablets”或“Rapidly disintegrating tablets”（FDA已單獨(dú)確定了Orally disintegrating tablets劑型）,，因此,，按此劑型申報(bào)新藥有一定依據(jù)，劑型可直接翻譯為“口腔崩解片”,。
2,、本類制劑的商品名一般均在其普通片劑的商品名后添加一顯示本品口腔崩解特性的詞綴。而普通片劑從適應(yīng)癥來看涵蓋了過敏,、消化,、精神神經(jīng)、心血管,、肌松藥,、腫瘤止吐藥等方面，由此可知,，本類制劑并非針對(duì)某些特定適應(yīng)癥而研發(fā)（可能僅對(duì)于吞水即嘔的癌癥化療病人而言具一定的服用優(yōu)勢(shì)）,，而僅作為普通制劑的部分補(bǔ)充，其重點(diǎn)突出在該類制劑可在無水的條件下（或僅有少量水存在）于口腔中快速崩解,，隨吞咽動(dòng)作入消化道,，在口腔內(nèi)應(yīng)無粘膜吸收，體內(nèi)行為應(yīng)與普通片劑一致,。
3,、由于本類制劑無需以水送服，為達(dá)到較好的崩解效果,，一般要求主藥含量要小,，總片重也應(yīng)較小。從FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品的規(guī)格上可得到證實(shí),。因此本類制劑在主成分的選擇范圍相對(duì)較窄,。
4、該類制劑處方中基本采用了明膠,、甘露醇和矯味劑,，另加以部分其他輔料,。另查閱相關(guān)文獻(xiàn)中也可見明膠、甘露醇,、矯味劑等為該類制劑首選輔料，因此在研發(fā)該類制劑時(shí),，處方首要應(yīng)考慮以上輔料,。
5、FDA上市產(chǎn)品中,，制劑工藝基本采取了兩種方法：冷凍干燥法（Zydis法）和直接壓片法（Orasolv法）,。其中Zydis法與普通的凍干方法，例如粉針凍干工藝不同,，主要是將主藥和輔料定量分裝在一定模具中,，凍干去水，制得高孔隙率的固體制劑,。該法為英國(guó)R.P.Scherer公司專利,，各制藥公司采取委托加工的方式由Scherer公司進(jìn)行口腔崩解片制備；而Orasolv法亦是采取先以明膠,、微晶纖維素包裹主藥成小顆粒掩味,，加入較多量的甘露醇，另加入少量泡騰劑,、崩解劑,、矯味劑以及潤(rùn)滑劑，以較小壓力直接壓片而成,。Cima公司擁有該項(xiàng)專利工藝,，各制藥公司也是采用委托加工的方式由Cima公司進(jìn)行加工。目前以上兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法,，但均有其特殊性,，對(duì)工藝條件和設(shè)備要求比較高。在國(guó)內(nèi)研發(fā)此類制劑的過程中,，如仿照上述兩種工藝應(yīng)考慮到專利侵權(quán)問題,，如另行開發(fā)其他工藝則需考慮新工藝的可行性。
6,、該類制劑與普通制劑相區(qū)別最主要的質(zhì)控指標(biāo)為崩解度和溶出度：
崩解度檢查文獻(xiàn)一般采用兩種方法：志愿者口服試驗(yàn)法和藥典崩解度檢查方法改進(jìn)法,。志愿者口服試驗(yàn)法以服藥后的主觀感覺為依據(jù)，無粗糙沙礫感即為崩解完全,；而崩解度檢查方法改進(jìn)法采用不加振搖的崩解度測(cè)定法,，片劑全部通過10目篩即為崩解完全。在研發(fā)時(shí)可根據(jù)以上方法進(jìn)行改進(jìn)后建立專屬性更強(qiáng)的崩解度檢查法,。
溶出度檢查則一般采取各國(guó)通用藥典所收載的普通片劑的溶出度檢查方法進(jìn)行,。由于本類制劑要求在體內(nèi)行為與普通片劑一致,，故采用普通片的溶出度檢查方法尚屬可行。
7,、目前國(guó)際上因其攜帶,、服用方便而對(duì)這一劑型進(jìn)行了比較深入的研究，F(xiàn)DA也審批了數(shù)個(gè)此類劑型品種,。但應(yīng)注意到：盡管該類制劑口腔崩解效果比較好,，但由于工藝上的特點(diǎn)（凍干或較小壓力壓片），因此成品的硬度較小,，脆碎程度較高,，如何在貯存和運(yùn)輸時(shí)保證其外觀完整性應(yīng)引起重視（FDA上市產(chǎn)品也針對(duì)上述問題從包裝等方面進(jìn)行了改進(jìn)）。
以下對(duì)部分文獻(xiàn)所采用方法做一簡(jiǎn)要介紹,，可能會(huì)為該劑型的研發(fā)提供一定幫助：
Ishikawa等以Eudragit E-100包裹主藥形成掩味顆粒,，處方中以微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素（8：2）為主要輔料，添加了1%的硬脂酸鎂后以適當(dāng)壓力壓片后,，制得的片劑的口內(nèi)崩解時(shí)間為20秒以內(nèi),，檢查方法為日本藥局方13版籃法經(jīng)過修改后的方法和志愿者口服試驗(yàn)方法，溶出度檢查為常規(guī)溶出（檢查方法為日本藥局方13版籃法）,。
Sam Corveleyn等以氫氯噻嗪為模型藥物,，考察了maltodextrin、黃原膠,、羥乙基纖維素,、各種分子量的明膠、水解明膠,、聚乙二醇6000等作為輔料后采用冷凍干燥工藝得到片劑后的崩解和溶出情況：崩解度檢查方法為志愿者口服試驗(yàn)方法,，崩解時(shí)間自7秒至55秒不等，其中水解明膠為輔料制得的片劑崩解時(shí)間比較適宜（23秒）,，且沒有在口腔中出現(xiàn)凝膠狀物質(zhì),；溶出度檢查為美國(guó)藥典22版槳法。
Tatsuya等以醋氨酚和維生素C為模型藥物,，在處方中以微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素（9：1）為主要輔料,，添加了部分的球形糖顆粒（例如甘露醇）以適當(dāng)壓力直接壓片，形成的片劑的口內(nèi)崩解時(shí)間為15秒以內(nèi)（檢查方法為志愿者口服試驗(yàn)方法）,，未進(jìn)行溶出度檢查,；另還以微晶纖維素和甘露醇為主要輔料直接壓片進(jìn)行了考察，崩解效果也比較理想,。
